Лекция: Коронавирусная инфекция COVID-19

Лекция: Коронавирусная инфекция COVID-19.

Часть 1. Природа вируса, патогенез, клинические проявления.

1,2,3Н.А.Беляков, 1,2,3В.В.Рассохин, 1,3Е.Б.Ястребова

1Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова (Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8);

2Институт экспериментальной медицины (Россия, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12); 3Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (Россия, Санкт-Петербург, ул. Мира, д. 14)

В подготовленной и представленной лекции мы начинаем публикацию серии сообщений, посвященных эпидемиологии, клинике, диагностике, лечению, профилактике, медицинским и социальным последствиям COVID-19. Учитывая тревожность ситуации, предполагаемый размах и скорость распространения инфекции, вовлечение в проблему всего населения страны, независимо от пола, возраста, принадлежности к различным социальным группам, наряду с всеобъемлющим соблюдением мер социальной и медицинской профилактики, необходимо упреждающая подготовка и непрерывное образование медицинских специалистов, поскольку новый коронавирус не только новый с точки зрения его молекулярно-биологических особенностей, но и в разрезе возможных трудностей диагностики и лечения, особенностей клинического течения, высокого риска развития критических состояний и осложнений, высокой летальности, что мы уже увидели на примере Китая, США, стран Европы.

В первой части лекции мы постарались осветить накопленный опыт в области изучения природы нового коронавируса, эпидемиологии, патогенеза и клинических проявлений заболевания, представить сведения из литературных источников, основанных на опыте преодоления этого грозного заболевания и его последствий наших коллег.

Ключевые слова: Короновирусная инфекция, COVID-19, эпидемиология, патогенез, клиника.

Введение. Коронавирусная инфекция (COVID-19) вызывает тяжелое острое заболевание с развитием в ряде случаев респираторного дистресс -синдрома. Вирус был впервые выявлен во время эпидемической вспышки в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай [1]. Первоначально ВОЗ об этом было сообщено 31 декабря 2019 года, а уже 30 января 2020 года ВОЗ объявила вспышку COVID-19 глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения [ 2, 3]. 11 марта 2020 года ВОЗ объявила COVID-19 глобальной пандемией, впервые назвав пандемией инфекционный процесс после пандемии гриппа H1N1 в 2009 году [4].

Эпидемиология, пути передачи и распространения. Случаи инфекции COVID-19 зарегистрированы в большинстве странах мира на всех континентах, большинство из которых были связаны с поездками в КНР; с конца февраля 2020 г. —в Италию, Южную Корею, Иран. С конца марта опережающими темпами растет поражение населения США. На апрель 2020 г. в мире инфицировано более миллиона человек, было зарегистрировано свыше пятидесяти тысяч летальных исходов, связанных с инфекционным заболеванием [6]. Наиболее пораженными регионами являются США, Италия, Испания, Франция и некоторые другие страны на различных континентах.

В Российской Федерации общее число зараженных составляет несколько тысяч человек и их число ежедневно возрастает. Большинство новых случаев зафиксировано в двух столицах, в Республике Коми, во Владимирской и Вологодской областях, Марий Эл, Калмыкии и Алтайском крае и др. В настоящее время не выявлено инфицированных больных только в двух из 85 субъектов РФ.

Болезнь, вызванная новым коронавирусом, была названа ВОЗ COVID-19, новая аббревиатура, полученная от «коронавирусная болезнь 2019 года». Это название было выбрано

1

для того, чтобы избежать неверных трактовок с точки зрения происхождения вируса, популяций, географии или ассоциаций с животными [6, 7]. 11 февраля 2020 года исследовательская группа по коронавирусу Международного Комитета по систематике вирусов опубликовала заявление, в котором объявила официальное обозначение нового вируса: тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) [8, 9, 10, 11]. В настоящем изложении по отношению к наименованию вируса и вызванного им инфекционного процесса будет использована одна аббревиатура — COVID-19.

Случаи смерти, связанные с COVID-19 в Китае, в основном наблюдались в группе пожилых людей старше 60 лет и с серьезными сопутствующими заболеваниями. В США относительная смертность была наиболее распространена среди людей в возрасте старше 85 лет (10% -27%), в возрасте 65-84 лет (3% -11%), 55-64 лет (1% -3%), 20-54 лет (<1%). По состоянию на 16 марта 2020 года не было зарегистрировано связанных с этим случаев смерти среди лиц в возрасте 19 лет и моложе [12]. Такая же ситуация прослеживается и в Италии, где на сегодняшний день наблюдается самая тяжелая ситуация среди стран в Европе, регистрируется наиболее высокий уровень смертельных исходов от COVID-19 в старших возрастных группах населения.

В США на долю пациентов в возрасте 65 лет и старше приходится треть всех зарегистрированных случаев COVID-19, 45% госпитализаций, 53% госпитализаций в отделение интенсивной терапии и 80% смертельных исходов, связанных с инфекцией [12].

Среди американских пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, 7% составляли взрослые в возрасте 85 лет и старше, 46% — в возрасте 65-84 лет, 36% — в возрасте 45­64 лет и 12%- в возрасте 20-44 лет. В отделение интенсивной терапии не поступали лица моложе 19 лет [12]. В феврале 2020 года в Калифорнии был зарегистрирован первый случай заболевания COVID-19, не связанный с поездкой из Китая или известным контактом с инфицированным путешественником [13]. В настоящее время сообщается о распространении вируса среди населения в большинстве штатов [14].

Еще в начале марта ВОЗ постулировал, что такая ситуация может привести к тому, что большое число пациентов будут одновременно нуждаться в медицинской помощи, что приведет к перегрузке всей системы здравоохранения, к массовому увеличению числа госпитализаций и смертей [14]. Прогрессирующее ухудшение эпидемиологической ситуации в ряде стран в течение марта, прежде всего в Италии, Испании, США и ряде других, демонстрирует правдивость и жизнеспособность таких утверждений.

На момент написания данной статьи, учитывая все выявленные случаи инфекции, не наблюдается гендерных различий среди заболевших, средний возраст которых составляет 51 год, а наиболее тяжелые формы заболевания регистрируются у пациентов старше 60 лет, меньшая восприимчивость — у детей и молодых людей [15]. К людям с риском заражения относятся лица в регионах с высокой территориальной передачей инфекции, медицинские работники, оказывающие помощь и ухаживающие за пациентами с COVID -19, близкие контакты инфицированных лиц и путешественники, возвращающиеся из мест, где было зарегистрировано распространение вируса [14, 16, 17]. Для лиц, которые находятся в группе высокого риска осложнений, связанных с COVID-19, включая пожилых людей и пациентов с имеющимися серьезными сопутствующими заболеваниями (сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, сахарный диабет, заболевания легких), существуют максимальные риски осложнений и раннего летального исхода [18].

Путь передачи. Считается, что передача инфекции происходит через капли жидкого содержимого дыхательных путей, которые вылетают у заболевшего при кашле и чихании, как и

2

при других респираторных инфекциях, включая грипп и риновирус [ 19], возможна также передача вируса воздушно-пылевым и контактным путями. При этом к факторам передачи можно отнести воздух, пищевые продукты, контаминированные предметы обихода.

По данным ВОЗ, распространение вируса в Китае, по-видимому, в значительной степени было ограничено первоначально членами семьи, медицинскими работниками и другими близкими контактами и, вероятно, передавалось респираторно-капельным путем. Официальные лица ВОЗ прогнозируют, что вспышка болезни может быть локализована, если эта закономерность сохранится. Тяжелые случаи заболевания в Китае в основном регистрировались у людей старше 40 лет с наличием хронических сопутствующих заболеваний, чаще возникали у мужчин [11]. Было выявлено относительно малое количество инфицирования среди маленьких детей, и те из них, кто был заражен, по-видимому, имели легкое течение заболевания [20].

Опубликованные в последнее время данные свидетельствуют о том, что пациенты, у которых заболевание протекает в бессимптомной форме, в течение 2-8 дней все еще способны передавать инфекцию. Это вызывает озабоченность по поводу эффективности медицинской и социальной изоляции [21, 22].

Zou и соавт. проследили за экспрессией вируса в тампонах от инфицированных людей в когорте пациентов. Они обнаружили увеличение вирусной нагрузки в то время, когда у пациентов появились симптомы заболевания. У одного пациента симптомы заболевания так и не проявились, но у него только на 7 день перестал выделяться вирус после регистрации предполагаемого времени инфицирования [23].

Первая попытка описать развивающуюся эпидемию была сделана на основании отчета о 425 пациентах с подтвержденным COVID-19 в городе Ухань. Если часть случаев инфицирования в начале эпидемии можно было связать с контактом и воздействием сырых морепродуктов с оптовых рынков, то в последующем такой связи проследить не удавалось, что еще больше укрепило мнение в пользу передачи инфекции от человека к человеку. Было установлено, что период инкубации для новых инфекций составляет 5,2 дня, а диапазон составляет от 4 до 14 дней. К этому моменту эпидемия удваивалась примерно каждые 7 дней, и базовое репродуктивное число составляло 2,2 (то есть каждый пациент заражает в среднем 2,2 других) [ 24]. Дальнейшие данные, вероятно, лучше определят клиническое течение, время инкубации и продолжительность самого вирулентного периода заболевания.

10 марта 2020 года доктор Цзунью Ву из Китая выступил с докладом на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI-2020), в котором подробно изложил последние данные из Китая, включая свежие сведения об эпидемиологии процесса и клинической картине в большинстве выявленных случаях. К началу марта стало понятно, что COVID-19 все еще наиболее сильно проявлялся у пожилых людей, но заметного преобладания мужчин больше не отмечалось. Суммарно распределение всех клинических случаев по тяжести течения было следующим: в 40% случаев наблюдалось «легкое» течение без каких-либо симптомов пневмонии, еще у 40% пациентов имелись “умеренные» проявления, т.е. средней степени тяжести с симптомами вирусной пневмонии, у 15% заболевание имело тяжелое, а у 5% — критическое течение.

В течение болезни 10-12% случаев, которые первоначально представлялись как легкая или умеренная болезнь, прогрессировали до тяжелой, а 15 -20% тяжелых случаев в конечном итоге становились критическими. Среднее время от начала появления симптомов заболевания составило 5-6 дней. Пациенты с легкими случаями заболевания выздоравливают в течение 2 недель, в то время как пациентам с тяжелыми инфекциями может потребоваться 3 -6 недель для

3

выздоровления. Летальные исходы наблюдались через 2-8 недель после появления симптомов заболевания.

Важно отметить, что после детальной оценки всей симптоматики, которая развивалась у пациентов, полностью бессимптомная инфекция была редкой (<1%). Анализ вирусологических данных позволяет предположить, что у инфицированных пациентов может происходить выделение вируса за 1-2 дня до появления симптомов, что вызывает беспокойство по поводу длительного бессимптомного распространения инфекции.

Характеристика вируса. Микробы перебирались от одного вида к другому и превращались в новые патогены на протяжении всего того времени, что человек живет в окружении других животных. За последние 50 лет свыше 300 раз появлялись в виде вспышек новые или давно забытые инфекции, в том числе три коронавирусные инфекции в 2002, 2012 и 2019 годах. Условием их появления является непосредственный контакт старого и нового биологического хозяев вируса и отсутствие должной санитарии, что характерно для азиатских рынков.

Коронавирусы составляют обширное семейство из 40 вирусов, 7 из которых вызывают заболевания у человека. Некоторые коронавирусы, которые обычно заражают животных, постепенно эволюционировали и стали способными заражать людей. COVID-19 вероятно, является одним из таких вирусов, инфицирование которым предположительно впервые произошло на крупном оптовом рынке животных и морепродуктов в Ухане. Далее речь идет о лицах, которые сообщили об отсутствии контактов с оптовыми рынками животных и морепродуктов, что свидетельствует о распространении вируса от человека к человеку [25].

«Стоит патогену преодолеть порог единицы, и он сорвет оковы, удерживающие его в животном резервуаре. Теперь это полноправный человеческий патоген, способный самостоятельно существовать в человеческом организме. Механизмов, позволяющих зоонозным патогенам перейти к непосредственному распространению от человека к человеку и перестать зависеть от животных их носителей, существует довольно много» (Софья Шах, Пандемия: Всемирная история смертельных вирусов. 2017).

Новые вирусы монофилетичны (монофилия (др.-греч. povog — «один», и фиХр — «семейный клан») — происхождение всех представителей таксона от одного общего предка, когда данный таксон включает в себя всех потомков соответствующего общего предка [26].

Они произошли от одного общего предка приблизительно два года до эпидемии. Вирусы отличаются от своих родственников одним местом в геноме — в нем, произошла рекомбинация между коронавирусом летучей мыши и другим вирусом. Этот участок генома кодирует поверхностный гликопротеин — белок с углеводными частями, с помощью которого вирус прикрепляется к рецептору на поверхности клетки. Участок кода вирус взял у своего родственника, который живет, по-видимому, в организме китайских змей или других пресмыкающихся животных. Предположительно, летучие мыши заразили их своим коронавирусом, в результате чего и появился новый вид вирусов. Также, возможными хозяевами считают двух змей: южнокитайского многополосного крайта и китайскую кобру. Обе продавались на рынке морепродуктов в Ухане. Вероятно, что к моменту написания запланированной третий части обзора промежуточные хозяева COVID -19 будут уточнены с большей долей вероятности.

Ближайшими вирусами, вызывающими тяжелые дыхательные нарушения являются SARS (Severe acute respiratory syndrome) — тяжелый острый респираторный синдром и MERS (Middle East respiratory syndrome) — ближневосточный респираторный синдром также вызываются коронавирусами, которые перешли от животных к человеку. Более 8000 человек заболели SARS,

4

почти 800 из которых умерли от этой болезни (уровень смертности составил приблизительно 10%), прежде чем она была взята под контроль в 2003 году [27]. MERS продолжает появляться в единичных случаях, с 2012 года было зарегистрировано в общей сложности 2465 лабораторно подтвержденных случаев, что привело к 850 смертям (уровень смертности составил 34,5%) [ 28]. Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ вирус, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV), отнесен ко II группе патогенности (патогенные биологические агенты, в отношении которых известны случаи летальных исходов заболевания и/или имеются сведения о высоком эпидемическом потенциале). По классификации ВОЗ — II группа риска (умеренная индивидуальная опасность, низкая общественная опасность). SARS-CoV-2 включен в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих (Постановление Правительства РФ от 01.12.2004 г. № 715).

Полный геном COVID-19 уже достаточно изучен, его первая широкая публикация китайскими органами здравоохранения была сделана вскоре после обнаружения вируса, что облегчило процесс диагностики и идентификации возбудителя инфекции (рис.1). COVID-19 — одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относится к семейству Coronaviridae, группе 2b бета- коронавирусов, который имеет по меньшей мере 70% сходства в генетической последовательности с SARS-CoV, его размер составляет около 100 нм [28].

А Б

Рис. 1. COVID-19 под электронным микроскопом (А) и в ткани легкого (Б) [29]

Проанализированные в различных странах и от разных пациентов геномы вирусов показали идентичность последовательностей аминокислот тем, о которых было сообщено из Китая [14]. Подобно MARS-CoV и SARS-CoV, и COVID-19 имеет свое первичное происхождение от летучих мышей, поражают ткани легкого (рис. 2) [14].

Рис.2 Размножение коронавируса.]рд — Размер 294,63К [30] Вирионы видны в виде округлых образований, примыкающих к мембране клетки.

5

Патогенез и основные закономерности поражения органов и систем. Воздушно­капельным, воздушно-пылевым или контактным путем вирус попадает в организм человека. Контактный путь подразумевает проникновение вируса через слизистые оболочки глаз, носа, носо- и ротоглотки. Следует отметить способность вирусов проникать через клеточные барьеры различными механизмами транспорта, что было показано ранее и обобщено на примере вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (рис. 3) [31]. К этим механизмам может быть добавлен путь проникновения через эпителиальные барьеры путем перемещения с моноцитами-макрофагами, что особо важно для рассмотрения механизмов повреждения в легком при системном воспалении. В этой связи организм для вирусов можно рассматривать как однородную по проницаемости среду, где вирус может распространяться независимо от пути проникновения.

Рис.3. Механизмы транспорта вирусов через клеточные мембраны на примере ВИЧ по материалам М.Р. Бобковой [31]

Тем не менее воздушный путь, вероятнее всего, является основным и доминирует в масштабе распространения COVID-19 в обществе. Вирус при дыхании адсорбируется в дыхательных путях за счет конвективных потоков воздуха на уровне 7-8 генерации бронхов. Далее его путь в альвеолы достаточно сложен из-за противодействия ворсинчатого аппарата бронхов, работающего в норме в дыхательных путях в противотоке инородным частицам. Но и этот путь преодолевается в период воспалительного процесса, следующего за инфицированием.

Большинство вирусов имеют свое предпочтение в выборе клеток для пролиферации в организме биологического хозяина. Этот выбор предопределяется наличием тропных рецепторов вируса и клетки. Для COVID-19 этими рецепторами могут быть белки к ферменту АПФ2 или трансмембранный гликопротеин CD147, которые имеются на эндотелиальной и эпителиальной альвеолярной поверхности. Они присутствуют так же на энтероцитах слизистой оболочки тонкой кишки, что и объясняет частые диспепсические нарушения у больных после инфицирования COVID-19.

В легких, судя по развитию дыхательных расстройств, наиболее уязвимы альвеолоциты 2 типа, которые осуществляют ряд важных функций:

— синтез сурфактанта, лизоцима, интерферона,

— нейтрализация оксидантов,

— транспорт воды и ионов и др.

Несмотря на то, что альвеолоциты-2 занимают 1/20 поверхности альвеол, они определяют баланс воздушности и гидратации легочной ткани. Это наиболее метаболически активные клетки, что является привлекательным для репродукции вирионов COVID-19. Они в итоге и являются наиболее уязвимыми в процесса инфекционного воспаления с развитием респираторного дистресс-синдрома (РДС).

6

Патогенез COVID-19 еще недостаточно изучен. Предполагается два пути попадания в клетку: рецептором вируса может служить рецептор к ферменту АПФ2 или трансмембранный гликопротеин CD147. Не установлен и преимущественный путь проникновения вируса в клетку [32].

Путь реализации задачи через АПФ2 можно представить следующим образом:

— S-белок короны вирусов по своей структуре имитирует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2);

— Благодаря этому вирусные частицы успешно связываются с рецепторами АПФ2 (их много на поверхности клеток легких — альвеолоцитов);

— После чего впрыскивают свою РНК внутрь клетки;

— Взаимодействие вируса с этими рецепторами осуществляется посредством субъединицы S2 через гептад-повторы 1 и 2 (HR1 и HR2);

— Афинность к рецептору АПФ2 S-протеина вируса SARS-CoV-2 в 10-20 раз больше, чем у SARS-CoV-1, что обуславливает большую контагиозность;

— Молекулы, которые обеспечивают инвагинацию клеточной мембраны с комплексом вирус-рецептор, не известны [33].

Механизм проникновения в клетку с использованием рецептора CD147 такой же, как и при проникновении через АПФ2. Рецептор CD147 относится к семейству иммуноглобулинов. По данным лабораторных исследований in vitro, для блокирования пути проникновения через CD 147 могут быть эффективны моноклональные антитела (меполизумаб).

Попав в клетку, РНК COVID-19 запускает процесс репликации вируса. Вирус собирается несколькими независимыми частями, после этого везикулы, содержащие вирион, сливаются с плазматической мембраной, происходит выделение вируса.

В отличие от других патогенных коронавирусов, вызывающих сезонное ОРВИ, COVID- 19 реплицируется в верхних дыхательных путях первоначально без выраженной клинической картины. Однако через несколько суток латентного периода в клетка начинаются изменения метаболических процессов, что нарушает обычный ритм работы, включая синтез необходимых ингредиентов для функционирования альвеол. Далее клетки разрушаются и гибнут по одному из сценариев апоптоза, не в состоянии обеспечить жизнь альвеол легкого с развитием РДС, хорошо описанного для критических состояний различного генеза [34, 35].

Необходимо отметить весьма важный аспект универсальности легочных повреждений, не зависимо от первичного альтерирующего фактора, приводящего к РДС. Начальным этапом процесса является активация альвеолярных макрофагов с выбросом провоспалительных компонентов, куда входит группа интерлейкинов, в том числе IL 6,8, TNF-a (фактор некроза опухоли-альфа), группа хемоаттрактантов, стимулирующих перемещение моноцитов и нейтрофилов из крови через эндотелий и альвеолярный эпителий (рис.4). Этому перемещению способствует системная воспалительная реакция и повышение сосудистой проницаемости [36].

7

Рис. 4. Патогенез респираторного дистресс-синдрома. Фрагмент заимствованного рисунка [37].

Процессы протекают на фоне интенсивной вирусной активности, которая, по-видимому, происходит как в эндотелии, так и эпителиальных клетках (рис. 5). В первую очередь страдают альвеолоциты — 2, что нарушает гармонизацию процессов вентиляции и перфузии с накоплением жидкости в альвеолах.

Рис.5. Электроннограмма MERS_Coronavirus_Particles в легочной ткани. Вирус контрастирован

и виден в виде многочисленных точек [38].

Лейкоциты являются источником лейкотриенов, фактора агрегации тромбоцитов, протеаз, оксидантов. Эта реакция освобождения биологически активных и агрессивных компонентов клеток вызывает выпадение фибрина в альвеолах, образование гиалиновых мембран, микротромбообразование в сосудистом русле легких (рис. 6).

Рис.6. Респираторный дистресс-синдром: клеточная инфильтрация, токсический отек, обилие узелков в альвеолах, формирование гиалиновых мембран, агрегация клеточных элементов в сосуде, формирование эритроцитарных сладжей [39].

8

Острый процесс завершается первичной гипоксемией, нарушением вентиляционной функции и дренажа бронхиального дерева, где начинается отек и нарушение функции мерцательного эпителия. Дальнейшему прогрессированию процессов и развитию пневмонии благоприятствует присоединение вторичной бактериальной микрофлоры [40, 41]. Необходимо отметить, что пневмония может развиться и без РДС и носить обратимый характер, что позволяет избежать смерти в острый период, но оставить серьезное осложнение в виде организованного фиброза легких [42, 43].

Течение COVID-19 по сравнению с SARS и MERS. В ранних сообщениях имелись описания COVID-19 как клинически более мягкого варианта коронавирусной инфекции по сравнению SARS и MERS, с точки зрения тяжести протекания и частоты летальных исходов [ 28]. Вместе с тем, постепенно уровень смертности для COVID -19 нарастает, но до сих пор, по- видимому, в целом не превышает 5-7%, за исключением отдельных территорий [11].

В Соединенных Штатах Америки относительная смертность была наиболее распространена среди пожилых в возрасте 65-84 лет (3-11%) [12]. Поражение в первую очередь пожилых людей было характерно в начале эпидемического процесса и в Италии, что в определенной степени связано с высокой концентрацией людей в возрасте на севере страны и вовлечение в процесс домов престарелых.

В конце марта появились сведения о распространении вируса на более молодую часть населения, включая большую когорту медицинских работников, умерших в Италии от COVID- 19. В России с начала эпидемии инфицировались лица различного пола и возраста.

В Минздраве России отмечали, что с возрастом увеличивается риск перенести COVID- 19 в более тяжелой форме. В то же время за одни сутки первой недели апреля в Москве коронавирус диагностировали у 210 человек в возрасте от 18 до 45 лет, у 143 — от 46 до 65 лет и у 67 пациентов старше 65 лет. Также заболели 14 детей. Было сделано предположение, что представители старшего поколения бережнее относятся к своему здоровью и стараются реже покидать квартиры. Молодые же не всегда соблюдают рекомендации. Играют свою роль и образ жизни, многие молодые люди вошли в перечень туристов, вернувшихся на родину из стран с высокой заболеваемостью, а также наличие вредных привычек, более характерных для молодой части населения.

Возникает и другая версия — мутации COVID-19 по мере эволюции эпидемии . Необходимо вспомнить, что близкие коронавирусы SARS-CoV и MERS-CoV достаточно быстро исчерпали свои возможности за счет сравнительно низкой контагиозности и высокой агрессивности, приводящей к смерти соответственно 30 и 13% инфицированных людей. Увеличение летальности биологического хозяина не способствует поддержанию эпидемии на высоком уровне. Можно предположить, что по мере освоения новых территорий и мутаций стратегия COVID-19 меняется на расширение потенциальных контингентов зараженных людей.

Клиническая картина и возможные осложнения. В первоначальном отчете о 41 пациенте, инфицированном в Ухане, Китай, Huang et al сообщили о преобладании мужчин на 78%, причем 32% всех пациентов сообщили о наличии основного заболевания. Наиболее распространенной клинической находкой была лихорадка (98%), за которой следовали кашель (76%), и миалгия/усталость умерших (44%). Головная боль, выделение мокроты и диарея встречались реже. Клиническое течение характеризовалось развитием одышки у 55% больных и лимфопении у 66%. Все пациенты с пневмонией имели аномальные результаты визуализации легких. Острый респираторный дистресс-синдром развился у 29% пациентов [44], при КТ-

9

сканировании легких симптом «матового стекла» был наиболее частым диагностическим признаком [45].

В настоящее время уже стало понятным, что основным источником инфекции является инфицированный больной человек, в том числе в инкубационном периоде заболевания. Несмотря на то, что полные сведения о длительности и напряженности иммунитета в отношении этого вируса отсутствуют, можно предположить, что иммунитет при COVID-19, как и при других инфекциях, вызванных другими семейства коронавирусов, нестойкий и возможно повторное заражение.

Несмотря на то, что на ранних стадиях вспышки COVID-19 сведения были ограничены, проявления этого заболевания варьировались от бессимптомных или легких симптомов до тяжелой болезни и крайней тяжелого течения со смертельным исходом. Симптомы могут включать лихорадку, кашель и одышку [46], были описаны и другие симптомы, такие как недомогание и ОРДС [28]. Симптомы могут развиться от 2 дней до 2 недель после инфицирования [46]. Объединенный анализ 181 подтвержденного случая COVID-19 за пределами Уханя в Китай, показал, что средний инкубационный период составляет 5 дней и что у 97,5% людей, у которых манифестировала клиническая картина, симптомы развились в течение 11,5 дней после заражения [47].

Wu и соавт. сообщили, что среди 72 тысяч случаев COVID-19, зарегистрированных в Китайском центре по контролю и профилактике заболеваний, 81% были легкими (отсутствие или слабая пневмония), 14% были тяжелыми (гипоксия, одышка, вовлечение >50% легких в течение 24-48 часов), 5% были в критическом состоянии (шок, дыхательная недостаточность, полиорганная дисфункция) и 2,3% — с летальным исходом [48].

Таким образом, к основным клиническим проявлениям инфекционного процесса можно отнести: высокую температуру >38°C (>90%); кашель, сухой или с небольшим количеством мокроты (80%); одышку с ЧДД >22 в мин (55%). При этом пациенты, в том числе при отсутствии гипертермии, также могут указывать на: миалгии, утомляемость, слабость (44%); ощущения заложенности в грудной клетке (>20%); спутанность сознания (9%); головные боли (8%); кровохарканье (5%); диарею (3%); тошноту, анорексию, боль в горле, головокружение, рвоту (чаще у детей), боли в животе, сердцебиение, изменение обоняния (гипосмия). У детей могут отмечаться признаки дыхательной недостаточности (периоральный цианоз, участие вспомогательных мышц в акте дыхания, западение уступчивых мест грудной клетки).

В Китае было установлено, что уровень смертности от этого заболевания колеблется от 5,8% в Ухане до 0,7% в остальной части Китая [48, 49, 50]. К факторами риска неблагоприятного течения заболевания у детей были отнесены отягощенный преморбидный фон (заболевания легких, болезнь Кавасаки), иммунодефицитные состояния различного генеза (чаще заболевают дети >5 лет; в 1,5 раза чаще регистрируются пневмонии), коинфекция с респираторно — синцитиальным вирусом. Сообщалось о бессимптомных инфекциях, но их частота неизвестна. [45]

Клинические признаки и проявления. В период эпидемии популяцию людей, проживающую на той или иной территории, можно разделить на несколько групп:

— здоровые люди вне общения с инфицированными COVID-19

— контактирующие лица с неустановленным диагнозом,

— инфицированные до клинических COVID-19 проявлений,

— люди со стертой картиной заболевания без выраженных клинических проявлений.

10

— люди с начальными проявлениями заболевания разной степени тяжести.

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра включены несколько заболеваний, напрямую связанные с коронавирусами (табл.1).

Таблица 1

Заболевания, обусловленные коронавирусами, включенные в МКБ-10

Код

МКБ-10

Определение
В 34.2 Коронавирусная инфекция неуточненная
В 97.2 Коронавирусы как причина болезней, классифицированных в других рубриках
Z 20.8 Контакт с больным и возможность заражения другими инфекционными болезнями
Z 20.9 Контакт с больным и возможность заражения другими неуточненными инфекционными болезнями
J12.81 Тяжелый острый респираторный синдром [РДС]

Вместе с тем, уже начались разработки принципов нового кодирования, связанного с появлением заболевания — COVID-19, которое, безусловно повлияло на все аспекты здравоохранения. Как правило, новые коды МКБ вводятся в здравоохранение после нескольких месяцев обсуждения и в виде набора из десятков новых кодов. Но коронавирус оказался совсем не обычным для врачей и других медицинских работников. Так, в некоторых странах уже появляются рекомендации начиная с 1 апреля 2020 года использовать код U07. 1 для регистрации подтвержденных случаев COVID-19 взамен кода B97. 29 (другой коронавирус, как причина болезней, классифицированных в других рубриках).

В качестве примера можно рассмотреть следующие формулировки диагноза:

— Пневмония, подтвержденная как вызванная COVID-19 — U07.1 COVID-19, J12. 89: другие вирусные пневмонии;

— Острый бронхит, подтвержденный как вызванный COVID-19 — U07.1 COVID-19, J20. 8: Острый бронхит, вызванный другими специфическими организмами [51].

Как показала реальная клиническая практика, наиболее распространенным серьезным проявлением COVID-19 у первичных пациентов являются респираторные нарушения.

Клинические варианты и проявления COVID-19 инфекции:

1. Острая респираторная вирусная инфекция легкого течения.

2. Пневмония без дыхательной недостаточности.

3. Пневмония с ОДН

4. ОРДС.

5. Полиорганная недостаточность

6. Сепсис.

7. Инфекционно-токсический шок.

Последние три категории являются мало обратимыми стадиями болезни. Пациенты с бессимптомной инфекцией могут иметь объективные клинические отклонения. В исследовании 24 пациентов с бессимптомной инфекцией, которым всем было выполнена КТ грудной клетки, 50% имели типичные проявления симптома «матового стекла» или признаков очагового поражения легких, а еще у 20% пациентов имелись атипичные признаки изменений в легких.

11

Через пять дней у пяти пациентов развилась лихорадка низкой степени тяжести с другими типичными симптомами или без них [52].

Важным является проведение классических обязательных методов клинического обследования: термометрия, оценка видимых слизистых верхних дыхательных путей, пальпация периферических лимфатических узлов, аускультация и перкуссия легких, исследование органов брюшной полости с определением положения и размеров печени, селезенки. Для оперативного реагирования необходимо учитывать среднее время появления симптомов от начала первых признаков. Как правило, одышка начинает быть заметной на 5 день, а уже с 8 дня существенно увеличивается частота развития РДС. В этих случаях также часто встречаются лихорадка, кашель, нарастают одышка и изменения в легких при проведении рентгенографии и компьютерной томографии грудной клетки [44, 53, 54, 55]. Huang et al обнаружили, что среди пациентов с пневмонией 99% имели лихорадку, 70% сообщали о выраженной утомляемости, 59% имели сухой кашель, 40% имели анорексию, 35% испытывали миалгии, 31% имели одышку и 27% имели кашель с выработкой мокроты [44].

РДС является основным осложнением в тяжелых случаях COVID-19, развиваясь у 20-41% госпитализированных пациентов [55, 56]. Wu et al сообщили, что среди 200 госпитализированных пациентов с COVID-19 пожилой возраст, нейтрофилия и повышенные уровни лактатдегидрогеназы и D-димера увеличивали риск развития ОРДС и смерти [56].

В докладе Китайского центра который включал приблизительно 44 500 подтвержденных инфекций с оценкой тяжести заболевания. Легкая степень тяжести протекания заболевания (нет или пневмония легкого течения) была зарегистрирована в 81%. Острое заболевание (одышка, гипоксия или более чем 50% поражения легких при визуализации в течение 24-48 часов) была отмечена у 14% пациентов с COVID-19. Критическое состояние (с дыхательной недостаточностью, сепсисом или полиорганной дисфункцией), потребовавшее лечения в условиях отделения интенсивной терапии или реанимации, диагностировано у 5% пациентов. Уровень летальности в данном наблюдении составил 2,3%; среди пациентов с некритическими случаями протекания COVID-19 случаев смерти зарегистрировано не было [52].

В зависимости от интенсивности патологического процесса в легких развитие острой дыхательной недостаточности происходит по нескольким сценариям:

— медленное развитие сопровождается субъективными ощущениями недостатка воздуха, которые купируются позой больного и учащенным дыханием, по мере разворачивания обратимых процессов в легких;

— выраженное развитие — жалобы на ощущение недостатка воздуха, беспокойство, эйфория; кожа влажная, бледная, с легким акроцианозом; нарастающая одышка (25-30 дыханий в мин.), умеренное повышение АД; Hb O2 ниже 80- 90 %, PaO2 снижено до 70 мм рт.ст, PaCO2 повышено до 50 мм рт.ст;

— тяжелое развитие гипоксии — возбуждение, галлюцинации, профузный пот, цианоз, одышка (35-40 дыханий в мин.), тахикардия, артериальная гипертензия.РаО2 снижено до 60 мм рт.ст, PaCO2 повышено до 60 мм рт.ст;

— гипоксическая кома — сознание отсутствует, судороги, зрачки расширены, кожные покровы синюшны, с мраморным рисунком, артериальное давление критически падает. Если пациенту не оказана помощь, наступает смерть .

Морфологические изменения в легких при COVID-19 закономерно зависят от патофизиологической стадии болезни и в большинстве случаев развиваются параллельно с нарастанием тяжести состояния больного (табл. 2) [57].

12

Таблица 2.

Морфологические изменения легких при COVID-19

Стадия процесса Патологические проявления
Экссудативная (ранняя) стадия Диффузное альвеолярное повреждение. В просветах альвеол: отложения фибрина, гигантские многоядерные эпителиальные клетки

Острый бронхиолит. Г иалиновые мембраны — характерный морфологический признак (отечная жидкость с фибрином, наличием фрагментов некротизированных эпителиальных клеток, пораженных коронавирусом), выстилающие контуры расширенных альвеолярных ходов, бронхиол

Внутриальвеолярный отек, геморрагий интерстициальной ткани.

Макроскопически: легкие темно-красного цвета, плотной консистенции, безвоздушные, масса легких увеличена

Продуктивная (поздняя) стадия Фиброзирующий альвеолит (микроскопически: остатки гиалиновых мембран, фибрина) с организацией экссудата (определяются эритроциты, сидерофаги) в просветах альвеол, бронхиол

Очаги фиброателектаза, репарация альвеолярной выстилки (за счет пролиферации альвеолоцитов II типа): в просвет альвеол, бронхиол врастает грануляционная ткань, организуется фибринозный экссудат

Утолщение межальвеолярных перегородок из-за пролиферации интерстициальных клеток, накопления коллагена

Очаги плоскоклеточной метаплазии альвеолярного, бронхиального, бронхиолярного эпителия

Согласно результатам исследования, проведенного Уханьской медицинской группой экспертов по лечению COVID-19 в Китае, желудочно-кишечные симптомы, были главной жалобой почти у половины пациентов с диагнозом COVID-19. В исследовании, недавно опубликованном в Американском журнале гастроэнтерологии, были проанализированы данные о 204 пациентах (107 мужчин и 97 женщин), которым был поставлен диагноз COVID-19 в 3 различных больницах провинции Хубэй в период с 18 января 2020 года по 28 февраля 2020 года. Средний возраст пациентов составил 54,9+15,4 года, время от начала симптомов до госпитализации было значительно больше у пациентов с желудочно-кишечными симптомами по сравнению с теми, кто их не имел (9,0 дней против 7,3 дней соответственно). Это могло свидетельствовать о том, что пациенты обратились за медицинской помощью позже, поскольку они еще не подозревали о COVID-19 при отсутствии респираторных симптомов. Желудочно­кишечные симптомы включали в себя анорексию (83,8% случаев), диарею (29,3% случаев), рвоту (0,8% случаев) и боль в животе (0,4% случаев). Семь пациентов сообщили о наличии желудочно — кишечных симптомов при отсутствии респираторных симптомов. В ходе исследования также наблюдалось несколько ассоциаций между наличием симптомов и тяжестью COVID -19. Так, желудочно-кишечные симптомы становятся более выраженными по мере увеличения тяжести COVID-19, пациенты менее склонны к излечению и выписке по сравнению с пациентами без симптомов (34,3% против 60% соответственно).

Таким образом, можно полагать, что пациенты COVID-19 с пищеварительными симптомами имеют худший клинический исход и более высокий риск смертности по сравнению

13

с теми, кто не имеет пищеварительных симптомов, что подчеркивает важность учета таких симптомов, как диарея, чтобы заподозрить COVID-19 на ранних стадиях заболевания до развития респираторных симптомов [58].

По мнению авторов исследования, крайне важно, чтобы медицинские работники строго рассматривали эти симптомы как потенциальное начало COVID-19 у пациентов из группы риска. Это, в свою очередь, потенциально может привести к более быстрой диагностике и лечению пациентов, которые изначально могут иметь только внелегочные симптомы.

У детей в первые 5-6 сутки также часто развивались абдоминальный (тошнота, рвота, боли в животе) и/или диарейный синдромы [46, 59, 60].

Как показала реальная клиническая практика, у детей с COVID-19 обычно имеется легкое течение заболевания, чаще, чем у взрослых симптоматика связана с коинфекцией (40%), вызывающей изменения в легких и определяющей необходимость в раннем выполнении компьютерной томографии грудной клетки (КТ) [61]. Следует отметить, что у 40% детей не было лихорадки, и самые высокие подъемы температуры тела наблюдались у детей в возрасте до 1 года. Дети с сопутствующими заболеваниями, у 35% из которых имелись ранее диагностированные врожденные или приобретенные заболевания, были более уязвимы развитию тяжелых осложнений. В крупной когорте наблюдаемых детей с COVID-19 у более 90% было бессимптомное, легкое или умеренное течение заболевания, однако младенцы были больше расположены к развитию тяжелых и критических осложнений, которые имели место у 10,6% детей в возрасте <1 года, 7,3% в возрасте от 1 до 5 лет, 4,2% в возрасте от 6 до 10 лет, 4,1% в возрасте от 11 до 15 лет и 3% в возрасте > 16 лет [62].

К другим внелегочным клиническим проявлениям у взрослых пациентов с COVID-19 можно отнести поражение нервной системы, острые повреждения миокарда, нарушения со стороны ЛОР-органов и др. Так, первичные неврологические проявления COVID-19 встречаются редко, и в основном у пожилых людей. Среди наиболее частых неврологических нарушений были описаны признаки энцефалопатии, единичные случаи энцефалита, инсульты, делирии, приступы эпилепсии. Клиницисты отмечают, что механизмы, лежащие в основе наблюдаемого увеличения числа неврологических и сердечно-сосудистых осложнений, требуют дальнейшего изучения [63].

Заключение. Настоящее поколение врачей и жителей планеты стали свидетелями и участниками пандемии COVID-19, которая находится в стадии развития и увеличивает число своих жертв. Исходы этой пандемии пока не ясны и вызывают тревогу как за здоровое поколение, которое может быть инфицировано, так и за больных людей, где возможны различные варианты течения патологического процесса от бессимптомного до тяжелого с летальными исходами. Большинство врачей ранее не имели дело с коронавирусной инфекцией, что заставляет разрабатывать тактику организационных профилактических и лечебных мероприятий в процессе активной работы. Подготовка врачей различных специальностей должна проводится на постоянной основе дистанционно или заочно с использованием всех доступных источников информации. Этой задаче подчинен и настоящий обзор, который фрагментирован на несколько частей и будет пополняться новой клинической информацией.

antfiksa

Recent Posts

БЕЛАЯ ДИЕТА, ИЛИ ЧТО НУЖНО ЕСТЬ ПОСЛЕ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ?

БЕЛАЯ ДИЕТА, ИЛИ ЧТО НУЖНО ЕСТЬ ПОСЛЕ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ? Благодаря возможностям современной эстетической стоматологии мечта…

1 месяц ago

ЧТО ТАКОЕ ФТОРИРОВАНИЕ ЗУБОВ?

ЧТО ТАКОЕ ФТОРИРОВАНИЕ ЗУБОВ? 2020-12-01 Кариес и повышенная чувствительность зубов - самые частые стоматологические проблемы,…

1 месяц ago

ПЕРИОСТИТ ЗУБА — ПРИЧИНЫ, СИМПТОМЫ, ЛЕЧЕНИЕ!

ПЕРИОСТИТ ЗУБА - ПРИЧИНЫ, СИМПТОМЫ, ЛЕЧЕНИЕ! Когда воспалительный процесс пульпы, вызванный кариесом, распространяется по направлению…

1 месяц ago

КАК КУРЕНИЕ СИГАРЕТ ВЛИЯЕТ НА ЗУБЫ?

КАК КУРЕНИЕ СИГАРЕТ ВЛИЯЕТ НА ЗУБЫ? Помимо отрицательного воздействия на дыхательные пути, особенно на легкие…

1 месяц ago

ЧТО ТАКОЕ ЯЗВЫ ВО РТУ? СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ И ЛЕЧЕНИЕ.

ЧТО ТАКОЕ ЯЗВЫ ВО РТУ? СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ И ЛЕЧЕНИЕ. Незначительные ранки во рту - это неприятный…

1 месяц ago

ПОЧЕМУ БЫ ВАМ НЕ ОТБЕЛИТЬ ЗУБЫ ПИЩЕВОЙ СОДОЙ? ФАКТЫ И МИФЫ О ДОМАШНЕМ ОТБЕЛИВАНИИ ЗУБОВ!

ПОЧЕМУ БЫ ВАМ НЕ ОТБЕЛИТЬ ЗУБЫ ПИЩЕВОЙ СОДОЙ? ФАКТЫ И МИФЫ О ДОМАШНЕМ ОТБЕЛИВАНИИ ЗУБОВ! Сон…

1 месяц ago