COVID-19-ассоциированная коагулопатия: обзор современных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике

АКТУАЛЬНО

doi: 10.21518/1995-1477-2020-3-4

Обзорная статья/Review article

COVID-19-ассоциированная коагулопатия: обзор современных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике

К.В. Лобастов1, ORCID: 0000-0002-5358-7218, e-mail: lobastov_kv@mail.ru

И.В. Счастливцев1, ORCID: 0000-0002-1306-1502, e-mail: Schastlivtsev.ilya@gmail.com

О.Я. Порембская2, ORCID: 0000-0003-3537-7409, e-mail: porembskaya@yandex.ru

О.В. Дженина3, ORCID: 0000-0003-3811-5156, e-mail: helgelman@mail.ru

А.Б. Барганджия1, ORCID: 0000-0003-3757-8861, e-mail: astandasofiya@gmail.com

С.Н. Цаплин1, ORCID: 0000-0003-1567-1328, e-mail: tsaplin-sergey@rambler.ru

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

3 Первый флебологический центр; 117447, Россия, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 31

Резюме

Коронавирусная инфекция COVID-19 является высококонтагиозным заболеванием, вызванным вирусом SARS-CoV-2. Специфические протромботические изменения системы гемостаза при COVID-19 ассоциируются с повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболических осложнений. Статья представляет собой обзор литературы по диагностике, лечению и профилактике коагуло­патии и венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с COVID-19. Изучено 11 исследований, оценивающих частоту регистрации венозных тромбоэмболических осложнений, и 11 клинических рекомендаций по коррекции коагулопатии, опублико­ванных до 22 мая 2020 г. Частота развития венозных тромбоэмболических осложнений оказалась неожиданно высокой: 8-13% в отделении общего профиля и 9-18% в отделении интенсивной терапии на фоне превентивных мероприятий. Профилактические дозы антикоагулянтов, низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин показаны всем госпитализированным пациентам. Продленная профилактика после выписки из стационара может быть рекомендована лицам с высоким риском венозных тромбоэм­болических осложнений и низким риском кровотечения. Увеличение Д-димера может рассматриваться в качестве показания для инструментального поиска венозных тромбоэмболических осложнений. При подозрении на развитие венозных тромбоэмболических осложнений антикоагулянтная терапия в лечебных дозах может быть начата до подтверждения диагноза: в период стационарного лечения следует отдавать предпочтение низкомолекулярным гепаринам или нефракционированным гепаринам, после выписки из стационара рекомендуется перевод на прямые оральные антикоагулянты на срок не менее 3 мес. Рутинная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у амбулаторных пациентов не рекомендуется.

Ключевые слова: COVID-19, коагулопатия, венозные тромбозы, легочная эмболия, антикоагулянты

Для цитирования: Лобастов К.В., Счастливцев И.В., Порембская О.Я., Дженина О.В., Барганджия А.Б., Цаплин С.Н. COVID-19-ассоциированная коагулопатия: обзор современных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике. Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. 2020,’(3-4). doi: 10.21518/1995-1477-2020-3-4

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

COVID-19-associated coagulopathy: review of current recommendations for diagnosis, treatment and prevention

Kirill V. Lobastov 1, ORCID: 00 00-00 02-5358-7218, e-mail:lobastov_kv@mail.ru

Ilya V. Schastlivtsev 1, ORCID: 0000-0002-1306-1502, e-mail: Schastlivtsev.ilya@gmail.com

Olga Ya. Porembskaya 2, ORCID: 0000-0003-3537-7409, e-mail: porembskaya@yandex.ru

Olga V. Dzenina 3, ORCID: 0000-0003-3811-5156, e-mail: helgelman@mail.ru

Astanda B. Bargandzhiya 1, ORCID: 0000-0003-3757-8861, e-mail: astandasofiya@gmail.com

Sergey N. Tsaplin 1, ORCID: 0000-0003-1567-1328, e-mail: tsaplin-sergey@rambler.ru

1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia

2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., Saint-Petersburg, 191015, Russia

3 First Phlebological Center; 31, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117447, Russia

© Лобастов К.В., Счастливцев И.В., Порембская О.Я., Дженина О.В., Барганджия А.Б., Цаплин С.Н., 2020

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 1 из 16

RELEVANT

Abstract

The coronavirus infection COVID-19 is a highly contagious disease caused by the SARS-CoV-2 virus. Specific prothrombotic changes of the hemostasis system in COVID-19 are associated with increased incidence of venous thromboembolic complications. The article is a literature review on the diagnosis, treatment and prevention of coagulopathy and venous thromboembolic complications associated with COVID-19. 11 studies evaluating the frequency of registration of venous thromboembolic complications and 11 clinical recommendations on correction of coagulopathy published before May 22, 2020 have been studied. The frequency of venous thromboembolic complications was unexpectedly high: 8-13% in the general ward and 9-18% in the intensive care unit against the background of preventive measures. Preventive doses of anticoagulants, low-molecular weight heparins or unfractionated heparin are indicated to all hospitalized patients. Prolonged prophylaxis after discharge from hospital can be recommended for those at high risk of venous thromboembolic complications and low risk of bleeding. An increase in D-dimer may be considered as an indication for instrumental detection of venous thromboembolic complications. If there is a suspicion of venous thromboembolic complications, anticoagulant therapy at therapeutic doses can be started before the diagnosis is confirmed: during inpatient treatment preference should be given to low-molecular heparin or unfractionated heparin, after discharge from hospital it is recommended to transfer to direct oral anticoagulants for a period of at least 3 months. Routine prevention of venous thromboembolic complications in ambulatory patients is not recommended.

Keywords: COVID-19, coagulopathy, venous thromboses, pulmonary embolism, anticoagulants

For citation: Lobastov K.V., Schastlivtsev I.V., Porembskaya O.YA., Dzhenina O.V., Bargandzhiya A.B., Tsaplin S.N. COVID-19-associated coagulopathy: review of current recommendations for diagnosis, treatment and prevention. Statsionarozameshchayushchie tekhnologii: Ambulatornaya khirurgiya = Hospital-replacing technologies: Ambulatory surgery. 2020;(3-4). (In Russ.) doi: 10.21518/1995-1477-2020-3-4

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

nВВЕДЕНИЕ

Коронавирусное заболевание — 2019 (COVID-19) представляет собой высококонтагиозную инфекцию, этиологическим фактором которой является вирус SARS-CoV-2. Этот вирус впервые был выявлен в Китае, в провинции Хубей, город Ухань, после чего стреми­тельно распространился по всему миру [1]. По дан­ным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 11 июня 2020 г., общее число инфицированных составляет более 7,1 млн человек с развитием леталь­ного исхода в более чем 400 тыс. случаев (расчетная смертность — 5,7%) [2]. Особенностью коронавирус- ной инфекции является высокая нагрузка на систему здравоохранения. Из общего числа заболевших около 20% пациентов нуждаются в госпитализации, 2-26% — в интенсивной терапии, 1-30% — в искусственной вентиляции легких и 3% — в заместительной почечной терапии [1, 3-5]. Инфекция нередко осложняется дыхательными нарушениями, похожими на тяжелый острый респираторный синдромом (ТОРС), развитием интерстициальной пневмонии и острого респиратор­ного дистресс-синдрома (ОРДС), требующих неинва­зивной и инвазивной вентиляции легких. Летальность пациентов на искусственной вентиляции легких дости­гает 88% [3]. Другой особенностью COVID-19 явля­ется выраженный протромботический статус, сопро­вождающийся большим количеством тромботических событий, в особенности венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), о чем было сообщено уже в пер­вых публикациях из Китая [6, 7]. Позже это явле­ние назвали «COVID-19-ассоциированная коагулопа­тия» [8]. В настоящее время идет активное обсуждение

основных патогенетических механизмов, характерных для этой нозологии, и лечебной тактики. Клинические рекомендации по этой проблеме вследствие отсутствия достаточной доказательной базы часто не согласуются между собой и противоречат друг другу.

Тем не менее мы собрали информацию и прове­ли сравнительный анализ клинических рекоменда­ций от профессиональных сообществ и систем здра­воохранения, а также соответствующей литературы, найденной в индексных системах PubMed и Medline. Поиск проводился последовательно в период между 23 марта и 22 мая 2020 г. с окончательным обновлени­ем 23 мая 2020 г. Систематизированный материал был представлен и обсужден в рамках образовательного мероприятия «Школа тромбоза» (https://thrombosis. school) 23 мая 2020 г. Экспертами было принято кол­легиальное решение о необходимости срочной публи­кации представленных данных ввиду их высокой науч­но-практической ценности.

« СВЕДЕНИЯ О НАЛИЧИИ COVID- 19-АССОЦИИРОВАННОЙ КОАГУЛОПАТИИ

Все большее количество научных данных свидетель­ствует о протромботических (прокоагуляционных) изменениях системы гемостаза, возникающих преиму­щественно у госпитализированных пациентов с тяже­лыми формами заболевания. Основными лабораторны­ми маркерами являются повышение уровня Д-димера, удлинение протромбинового времени (ПВ), снижение числа тромбоцитов и изменение концентрации фибри­ногена. Уровень Д-димера при поступлении в стаци­онар, изученный в рамках 8 исследований, оказался

(3-4) Страница 2 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

0 АКТУАЛЬНО

значительно выше у пациентов с тяжелым течени­ем заболевания по сравнению с нетяжелым, у боль­ных, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), по сравнению с лицами вне ОРИТ, а также у скончавшихся пациентов в срав­нении с выжившими [4, 5, 9-14]. F. Zhou et al. обна­ружили, что уровень Д-димера > 1,0 мг/л увеличивал риск смерти в 18,4 раза (95% доверительный интервал (ДИ), 2,6-129,6) [12]. Сведения о влиянии изучае­мого показателя на вероятность летального исхода были известны и ранее для пациентов с подозрением на некоронавирусную инфекцию и сепсис [15].

Протромбиновое время было оценено в 9 исследо­ваниях. При сравнении тяжелого и нетяжелого тече­ния заболевания достоверных изменений показате­ля не наблюдалось [9, 10]. Госпитализация в ОРИТ ассоциировалась с удлинением ПВ, которое не всегда достигало уровня статистической значимости [4, 11]. При сравнении умерших пациентов и выживших три исследования показали значительное удлинение, одно исследование — незначительное удлинение, а послед­няя работа — укорочение ПВ [5, 12-14, 16].

Аналогичное несоответствие было обнаруже­но в 5 работах, сравнивающих уровень тромбоцитов у пациентов в ОРИТ и вне ОРИТ, выживших и скон­чавшихся [4, 11-13, 16]. Последующий метаанализ девяти исследований, объединивший данные о 1799 пациентах, обнаружил значимую корреляцию между количеством кровяных пластинок и исходом заболе­вания [17]. Тяжелое течение инфекции в сравнении с нетяжелым ассоциировалось со снижением тром­боцитов на 31 (95% ДИ, 29 — 35) x 109/л, а летальный исход в сравнении с нелетальным — на 48 (95% ДИ, 39-57) x 109/л. В целом метаанализ продемонстриро­вал, что уменьшение числа тромбоцитов ниже индиви­дуального для каждого исследования порога ассоции­руется с 5,1-кратным (95% ДИ, 1,8-14,6) увеличением вероятности тяжелого течения заболевания. Потре­бление тромбоцитов может быть объяснено такими причинами, как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), тромботическая микроангиопатия (ТМА) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) [14, 18, 19]. Однако оно не всегда носит явный характер вследствие реактивного увеличения про­дукции кровяных пластинок в рамках острого ответа на инфекционный процесс.

Концентрация фибриногена при поступлении в стационар измерялась в пяти исследованиях. Два из них не обнаружили различий у пациентов с тяже­лым и нетяжелым течением заболевания и выживших по сравнению с умершими [9, 14]. Другие работы,

напротив, продемонстрировали значительное увеличе­ние количества фибриногена в случаях тяжелой инфек­ции (в сравнении с легкой), летального исхода (в срав­нении с выживанием), развития ОРДС (в сравнении с коронавирусным заболеванием без ОРДС и некорона- вирусной острой респираторной инфекцией), а также при сравнении коронавирусного ОРДС и аналогичного осложнения неспецифической этиологии [10, 20-22].

Описанные изменения системы гемостаза были выявлены не только в момент поступления в стацио­нар. Так, N. Tang et al. наблюдали за 183 пациентами, из которых 21 (11,5%) скончался, измеряя показатели свертывания крови каждые 3-4 дня на протяжении 14 сут. [14]. При поступлении в стационар было обна­ружено значительное увеличение Д-димера, продуктов деградации фибрина (ПДФ), а также удлинение ПВ у скончавшихся пациентов по сравнению с оставши­мися в живых. В процессе динамического наблюде­ния у погибших больных наблюдалось дальнейшее увеличение Д-димера, ПДФ, удлинение ПВ и АЧТВ, снижение концентрации фибриногена и активности антитромбина III. В итоге у 15 из 21 (71,4%) умер­ших пациентов были обнаружены признаки ДВС-син- дрома в соответствии с критериями Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH), в то время как среди выживших лиц аналогичным критериям соответствовал только 1 (0,6%) больной [23]. Авто­ры сделали выводы, что ДВС-синдром может лежать в основе COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Это предположение не нашло подтверждения в другой работе с участием 83 пациентов, у которых в течение 14 дней контролировали ПВ, АЧТВ, Д-димер, фибриноген и тромбоциты [20]. Авторы не наблюдали снижения фибриногена и тромбоцитов или дальнейшего удлине­ния ПВ как в случае благоприятного течения инфекции (отсутствие летального исхода и/или госпитализации в ОРИТ), так и неблагоприятного (летальный исход и/ или госпитализация в ОРИТ). При этом ДВС-синдром по критериям ISTH не был выявлен ни в одном из слу­чаев. Основное различие между двумя сообщениями заключается в том, что во втором случае все пациенты получали профилактические дозы низкомолекуляр­ного гепарина (НМГ). Таким образом, на сегодняшний день имеются объективные доказательства протромбо- тической коагулопатии у пациентов с COVID-19.

« ПАТОГЕНЕЗ COVID-19-АССОЦИИРОВАННОЙ КОАГУЛОПАТИИ

Предполагается, что в основе протромботических изме­нений при COVID-19 лежит несколько механизмов. Это диссеминированное внутрисосудистое свертывание

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 3 из 16

(ДВС-синдром), легочная внутрисосудистая коагуло­патия (ЛВК) или микроциркуляторный обструктивный тромбовоспалительный синдром легких (MicroCLOTS), вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тромботическая микроангиопатия (ТМА) и эндотели- ит [18, 24-27]. Развитие ДВС-синдрома было выявлено в двух исследованиях, но не подтвердилось двумя другими работами (табл. 1) [14, 20, 22, 28]. Вероятнее всего, ДВС-синдром лежит в основе прогрессирова­ния полиорганной недостаточности, которая быстрее возникает при отсутствии антикоагулянтной профи­лактики, а также может быть обусловлен возникнове­нием септических осложнений. Легочная внутрисосу­дистая коагулопатия (MicroCLOTS) представляет собой феномен тромбоза микроциркуляторного русла, кото­рый был ранее описан для ТОРС и неспецифическо­го ОРДС [29-32]. Последний известен как состояние, сопровождающееся локальной и системной тромбо­тической коагулопатией [33, 34]. Недавние патомор- фологические исследования выявили тромбоз ветвей легочной артерии мелкого и среднего калибра, а также микротромбы в альвеолярных капиллярах у большин­ства скончавшихся пациентов [35-39]. Тромбы в круп­ных ветвях легочной артерии наблюдались в 9-33% случаев [35, 37, 38]. В отличие от ОРДС, ассоцииро­ванного с гриппом, микроциркуляторные нарушения при новой коронавирусной инфекции характеризу­ются поражением эндотелия с разрушением клеточ­ной мембраны, более частым обнаружением тромбоза альвеолярных капилляров и значительным усилением неоангиогенеза [32]. Основное различие между ТОРС и COVID-19 заключается в наличии микрососудистых тромбов вне легких, которые были найдены в капил­лярах почек, печени и кожи [18, 35, 37]. Эта клиниче­ская ситуация может быть интерпретирована как ТМА, системная эндотелиальная дисфункция, или эндоте- лиит. Хорошо известно, что SARS-CoV-2 проникает в клетки путем эндоцитоза после связывания с бел­ком трансмембранного ангиотензин-превращающего фермента — 2 (АПФ-2), экспрессирующего на клетках легких, сердца, кровеносных сосудов, почек и желу­дочно-кишечного тракта [40]. Секционные исследо­вания идентифицировали вирусную РНК и частицы патогена в клетках почек, головного мозга, подкожной вены и эндотелии [25, 32, 37, 38]. В трех случаях были обнаружены признаки лимфоцитарного эндотелиита в почках, кишечнике, легких, сердце и печени с апоп- тотическими изменениями эндотелиоцитов [25]. Повы­шенный уровень фактора Виллебранда у пациентов с тяжелой формой инфекции также свидетельству­ет в пользу тромботической микроангиопатии [41].

RELEVANT

Тромбовоспалительный ответ может быть опосредован либо эндотелиальным повреждением, либо активацией макрофагов, ведущей к цитокиновому шторму [24]. Эта ситуация может быть интерпретирована как особый вид вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцито- за, а наблюдаемое повышение ферритина подтвержда­ет эту гипотезу.

Частные механизмы протромботических изменений системы гемостаза могут включать прямое поврежде­ние эндотелия вирусом, гипоксией, ДНК и гистонами эпителиального, эндотелиального и нейтрофильного происхождения (внеклеточные нейтрофильные сети — NETs), воспалительными цитокинами; нарушение регу­ляции активности макрофагов и лимфоцитов; сниже­ние количества АПФ-2, сопровождающееся увеличение концентрации ангиотензина; активацию комплемен­та; раздражение мегакариоцитов легких; продукцию антифосфолипидных антител; развитие гепарин-ин- дуцированной тромбоцитопении [18, 19, 24, 26, 28, 39, 42-45]. На сегодняшний день нет доказательств прямой активации системы гемостаза обсуждаемым вирусом [42]. Однако ко-локализация компонентов комплемента C4d, C5b-9 и гликопротеинов оболочки SARS-CoV-2 позволяет предположить прямую вирусную активацию комплемента по аналогии с ранее выявлен­ной способностью SARS-CoV [18]. Известно, что воспа­лительная реакция увеличивает генерацию тромбина, который, в свою очередь, обладает провоспалитель- ными свойствами. Подобное взаимодействие носит название «тромбовоспаление», или «иммунный тром­боз» [42]. В когорте из 16 пациентов с COVID-19-ассо- циированным ОРДС была продемонстрирована досто­верная корреляция между уровнем интерлейкина-6 (ИЛ-6) и концентрацией фибриногена [46]. В то же время параллельное измерение уровня ИЛ-6 и Д-ди- мера в динамике продемонстрировало упреждающую активацию системы гемостаза по сравнению с воспа­лительным ответом [12, 44]. Таким образом, вопрос первичности тромбоза и воспаления при COVID-19 остается открытым. Популяция мегакариоцитов лег­ких может быть ответственна за выработку активиро­ванных тромбоцитов, играющих важную роль в раз­витии тромбовоспаления [47-49]. Было показано, что некоторые вирусы (грипп H1N1, лихорадка денге, ВИЧ-1, SARS-CoV) могут воздействовать на мегакари­оциты через специфические рецепторы или путем прямого инфицирования, поэтому аналогичный меха­низм был предложен для SARS-CoV-2 [39]. Волчаноч­ный антикоагулянт был выявлен у 88% пациентов с ОРДС, находящихся в ОРИТ, и у 91% инфицированных COVID-19 с признаками удлинения АЧТВ [22, 43]. Кроме

(3-4) Страница 4 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИ | 2020 | (3-4) Страница 5 из 16

таблица 1. Частота регистрации тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 table 1. Frequency of recording thrombotic complications in patients with COVID-19
Автор n Профилактика Диагностика Все стационарные больные Больные в ОРИТ
ТГВ ТЭЛА Другое ДВС ТГВ ТЭЛА Другое Две
XuZ. etal. [51] 138 НМГ или ИПК УЗАС по клинике 4/138 (2,9%) Н/Д н/д Н/д 3/15 (20%) Н/Д н/д Н/Д
Cui S. et al. [7] 81 нет УЗАС скрининг н/д Н/д Н/Д Н/д 20/81 (25%) Н/д Н/Д Н/д
Zhang L. etal. [56] 143 НМГ (проф.) в 37% случаев УЗАС скрининг 66/143 (46,1%) Н/д Н/д Н/д н/д Н/д Н/д Н/д
Lodigiani C. et al. [29] 362 НМГ (проф./ пром.) УЗАС и КТ-АГ по клинике и Д-димеру 16/362 (4,4%) 10/362 (2,8%) 13/362 (3,6%) 8/362 (2,1%) 2/48 (4,2%) 2/48 (4,2%) 4/48 (8,4%) 1/48 (2,1%)
KlokF.A. etal. [52] 184 НМГ (проф./ пром.) УЗАС и КТ-АГ н/д н/д н/д н/д 3/184 (1,6%) 25/184 (13,6%) 3/184 (1,6%) н/д
Middeldorp S. et al. [53] 198 НМГ (проф./ леч.) УЗАС по клинике и выборочно, КТ-АГ по клинике 22/198 (11%) 11/198 (5,6%) Н/Д н/д 20/74 (27%) 9/74 (12%) н/д н/д
Leonard-Lorant 1. et al. [54] 106 НМГ КТ-АГ по клинике н/д 32/106 (30%) Н/д н/д н/д 24/48 (50%) н/д н/д
PoissyJ. et al. [55] 107 НМГ или НФГ (проф.) КТ-АГ по клинике н/д н/д Н/д Н/Д 5/107 (4,7%) 22/107 (21%) н/д н/д
Helms J. et al. [23] 150 НМГ (проф./ леч.) КТ-АГ по клинике и Д-димеру н/д н/д Н/д Н/д 3/150 (2,0%) 25/150 (16,7%) 4/150 (2,6%) 0/150 (0%)
Tang N. et al. [14] 183 н/д н/д н/д н/д Н/д 16/183 (8,7%) н/д н/д н/д н/д
Fogarty H. et al. [21] 83 НМГ (проф.) н/д н/д н/д Н/д 0/83 (0%) н/д н/д н/д 0/33 (0%)
Всего 1735 Получили профилактику 1 381 (80%) 108/841 (12,8%) 53/666 (8,0%) 13/362 (3,6%) 24/628 (3,8%) 56/659 (8,5%) 107/611 (17,5%) 11/382 (2,9%) 1/231 (0,4%)

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа и процентов.

Другие тромботические события включают в себя ишемический инсульт, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, острую ишемию нижних конечностей, мезентериальную ишемию, тромбоз катетеров и экстракорпоральных контуров.

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ИПК- интермиттирующая пневматическая компрессия; КТ-АГ — компьютерная ангиопульмонография; Н/Д — данные отсутствуют; НМГ — низкомолекулярный гепарин: проф. — профилактическая доза (эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки), пром. — промежуточная доза (эноксапарин 40-60 мг 2 раза в сутки), леч. — лечебная доза (эноксапарин 1 мг/кг2 раза в сутки); НФГ — нефракционированный гепарин; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; УЗАС — ультразвуковое ангиосканирование.

АКТУАЛЬНО

того, антифосфолипидные антитела были обнаруже­ны у трех пациентов с множественными инфарктами головного мозга [45]. Гепарин-индуцированная тром­боцитопения была диагностирована у 31% реанимаци­онных пациентов, среди которых были лица, никогда не имевшие контакта с гепарином [19]. По-видимому, все описанные механизмы играют ту или иную роль в развитии COVID-19-ассоциированной коагулопатии.

ЧАСТОТА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ COVID-19

Было идентифицировано 11 клинических исследова­ний, оценивающих частоту развития тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбоза другой локализации (ишемический инсульт, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, острая ишемия нижних конечностей, мезентериаль­ная ишемия, тромбоз катетеров и экстракорпоральных контуров) и ДВС-синдрома у 1735 пациентов, получав­ших фармакопрофилактику в 80% случаев [7, 14, 20, 22, 28, 50-55]. В табл. 1 представлены обобщенные эпидемиологические данные о распространенности тромботических осложнений у пациентов с COVID-19. В общей выборке распространенность ТГВ варьиро­вала от 2,9 до 46,1% (в среднем 13%), а ТЭЛА — от 2,8 до 30% (в среднем 8%). В ОРИТ венозный тромбоз был обнаружен у 1,6-27% (в среднем 9%), а ТЭЛА — у 4,2-50% (в среднем 18%) пациентов. В большинстве случаев поводом к инструментальной верификации ТГВ с помощью ультразвукового ангиосканирования (УЗАС) или ТЭЛА с помощью контрастной компью­терной томографии (КТ-ангиопульмонография, КТ-АГ) являлось клиническое подозрение на наличие ВТЭО и/ или значительное повышение Д-димера. В рамках двух исследований был проведен тотальный УЗАС-скри- нинг с целью определения распространенности ТГВ. При отсутствии фармакологической профилактики венозный тромбоз был обнаружен у 20 из 81 (25%) пациентов ОРИТ [7]. В общем терапевтическом стаци­онаре ТГВ был найден у 66 из 143 (46,1%) пациентов, из которых только 37% получали профилактические дозы НМГ [55]. Среди всех выявленных тромбозов 23 (35%) носили проксимальный характер, а 43 (65%) локализовались в дистальном венозном русле, включая мышечные вены голени. Тромбоз глубоких вен ассоци­ировался с неблагоприятным прогнозом заболевания, повышенным риском госпитализации в ОРИТ и увели­ченной вероятностью летального исхода независимо от локализации тромботической окклюзии. В другом исследовании симптоматические и бессимптомные

RELEVANT

(выборочный УЗАС-скрининг в 52 случаях) эпизоды ВТЭО были оценены у 198 пациентов, из которых 74 находились в ОРИТ [52]. Кумулятивная частота любых венозных тромбоэмболических осложнений составила 15% через 7 дней и 34% через 14 дней после госпита­лизации, а симптоматических форм — 11 и 23% соответ­ственно. При этом в ОРИТ она была достоверно выше в сравнении с общим терапевтическим стационаром: 25% против 6,5% и 48% против 10% на 7-й и 14-й день соответственно. Факт регистрации ВТЭО увеличивал риск летального исхода в три раза.

Распространенность ТЭЛА была изучена у 160 паци­ентов, которым выполняли КТ-АГ или другое кон­трастное исследование в случае подозрения на ТЭЛА или другую сосудистую патологию [53]. Среди 106 пациентов с подтвержденной коронавирусной инфек­цией признаки ТЭЛА были выявлены в 32 (30%) случа­ях. У больных без COVID-19 легочная эмболия обнару­жилась только в 6 из 46 (11%) случаев. Таким образом, вероятность обнаружения ТЭЛА у пациентов COVID-19 оказалась выше в 2,7 раза. Когда КТ-АГ была выполне­на при клиническом подозрении на ТЭЛА у 107 паци­ентов ОРИТ, диагноз был подтвержден в 22 из 34 слу­чаев, а общая распространенность легочной эмболии составила 21%, что существенным образом превышало аналогичный показатель всех пациентов ОРИТ (6,1%) и с гриппом (7,5%) [54].

Таким образом, распространенность симптомати­ческих и бессимптомных ВТЭО оказалась неожиданно высокой как в общем терапевтическом стационаре, так и в ОРИТ. Несмотря на проводимую фармакопрофи­лактику, полученные цифры превышают аналогичные показатели, характерные для пациентов при отсутствии профилактики [56-58]. Также обращает на себя вни­мание диспропорция между ТГВ и ТЭЛА, которая сви­детельствует в пользу первичного тромбоза легочной артерии при COVID-19.

к СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ COVID- 19-АССОЦИИРОВАННОЙ КОАГУЛОПАТИИ

Были изучены клинические рекомендации, опубли­кованные до 22 мая 2020 г.: International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH); Thrombosis UK (ThrUK); Italian Society on Thrombosis and Hemostasis (SISET); Swiss Society of Hematology (SGH); объединен­ные рекомендации нескольких сообществ (ISTH, North American Thrombosis Forum (NATF), the European Soci­ety of Vascular Medicine (ESVM)); International Union of Angiology (IUA); Working Group on the Pulmonary

(3-4) Страница 6 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

0 АКТУАЛЬНО

Circulation and Right Ventricular Function of the Europe­an Society of Cardiology (ESC); American Venous Forum (AVF); National Institute for Public Health of the Neth­erlands (RIVM); British Thoracic Society (BTS); Anti­coagulation Forum (AF); National Institutes of Health (NIH); American Society of Hematology (ASH) [8, 40, 59-67]. Были проанализированы следующие разде­лы, касающиеся стационарных и амбулаторных боль­ных. Для стационарных пациентов: оценка риска ВТЭО, антикоагулянтная профилактика, терапия лечебными дозами антикоагулянтов при отсутствии ВТЭО, механи­ческая профилактика, продленная антикоагулянтная профилактика после выписки из стационара, диагно­стика и эмпирическое лечение ВТЭО, использование оральных антикоагулянтов; для амбулаторных боль­ных: оценка риска ВТЭО и антикоагулянтная профилак­тика. Резюме изученных рекомендаций представлено в табл. 2 (обновленную версию можно найти на сайте https://thrombosis.school/covid-19.html).

Оценка риска ВТЭО у стационарных пациентов поддерживается шестью, не упоминается четырьмя и не поддерживается только одним документом. Для этой цели предлагается использовать шкалы Padua, Caprini и IMPROVE VTE [68-70]. Шкалы Caprini и IMPROVE VTE до сих пор не прошли валидацию у паци­ентов с COVID-19. Шкала Padua была изучена в двух работах J. Xui et al., где оценили риск развития тромбо­тических и геморрагических осложнений у 138 пациен­тов [6]. Высокий риск ВТЭО (Padua > 4) был обнаружен в 17% случаев, а высокий риск кровотечения (IMPROVE > 7) — в 7% наблюдений. Симптоматические ВТЭО зарегистрированы у 4 из 138 (2,9%) пациентов, каж­дый из которых относился к группе высокого риска (4 из 23; 17% для группы высокого риска), а небольшое кровотечение выявлено у 6 больных (4,3%), каждый из которых имел повышенный риск геморрагических осложнений (6 из 9; 67% в группе высокого риска кровотечения). T. Wang et al. оценили балл по шкале Padua у 1026 госпитализированных пациентов, среди которых 407 (40%) принадлежали к группе высокого риска ВТЭО [71]. В сравнении с группой низкого риска последние чаще имели повышенную опасность кровот­ечения (1% против 11%), чаще поступали в ОРИТ (1% против 14%) и чаще требовали ИВЛ (1% против 14%). Между тем достоверных различий по летальному исхо­ду не наблюдалось (0% против 3%), а частота развития ВТЭО не анализировалась.

Антикоагулянтная профилактика у стационарных пациентов поддерживается всеми рекомендациями, из которых шесть рассматривают фармакопрофилакти­ку в соответствии с индивидуально оцененным риском

ВТЭО, а пять предлагают рутинное применение стан­дартных профилактических доз антикоагулянтов. Меж­дународное общество тромбоза и гемостаза (ISTH) первым предложило использование профилактиче­ских доз НМГ у всех госпитализированных пациентов на основании высокой распространенности и небла­гоприятного прогноза коагулопатии. В основу этой рекомендации легли также результаты работы N. Tang et al., которые обнаружили преимущества профилак­тических доз НМГ у пациентов со значительно повы­шенным Д-димером (>6 раз выше верхней границы нормы [ВГН]) или с сепсис-индуцированной коагуло­патией [72]. Авторы проанализировали 28-дневную летальность у 449 пациентов с COVID-19, из которых 99 получали гепарины в течение 7 и более дней (энок- сапарин 40-60 мг в день или НФГ 10000-15000 ЕД в день). Среди общей выборки достоверных различий обнаружено не было (30,3% против 29,7%). Вместе с тем значительное снижение смертности наблюда­лось у пациентов с признаками сепсис-индуцирован- ной коагулопатии (40% против 64,2%) и повышенным Д-димером (32,8% против 52,4%). В заключение ISTH предложило проводить мониторинг уровня Д-димера, ПВ, количества тромбоцитов и концентрации фибри­ногена как у госпитализированных, так и у амбула­торных пациентов с последующей госпитализаци­ей лиц со значительными отклонениями показателей даже при отсутствии клинических признаков тяжелой инфекции.

Повышенные (промежуточные) дозы гепаринов упо­минаются пятью, не упоминаются двумя и не поддер­живаются четырьмя документами. Этот подход реко­мендуется для лиц с индивидуально высоким риском ВТЭО (например, баллы по шкале Caprini более 8, наличие нескольких индивидуальных факторов риска), ожирением (например, индекс массы тела (ИМТ) > 35 кг/м2), увеличенным Д-димером, а также для реани­мационных пациентов. Он основывается на косвенных данных о повышенной эффективности и приемлемой безопасности увеличенных доз НМГ, используемых по другим показаниям (бариатрическая хирургия, соче­танная травма, критические состояния) [58, 73-77]. Между тем польза и риск предложенного подхода у пациентов с COVID-19 до сих пор не оценены. Два из четырех сообществ выступают против рутинного применения интенсифицированной фармакопрофи­лактики и предлагают оставить эту тактику для клини­ческих исследований.

Терапия лечебными дозами антикоагулянтов при отсутствии ВТЭО у стационарных больных поддерживается четырьмя, не упоминается одним

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 7 из 16

и не подтверждается шестью документами. Общим показанием для инициации антикоагулянтной терапии является высокий уровень (например, > 2,0 мг/л или > 3 раз ВГН) или быстрое нарастание (>2,0-4,0 мг/л) Д-ди- мера и/или клиническое подозрение на ВТЭО. В основе такого подхода лежит высокая распространенность ДВС-синдрома с тромботическим фенотипом, гипер­фибриногенемии с гепаринорезистентностью, а также тромбоза микроциркуляторного русла легких среди пациентов с COVID-19 [78, 79]. Предыдущие исследо­вания у пациентов с ОРДС, включая ассоциированный с гриппом H1N1, показали увеличение 7- и 28-дневной выживаемости и 33-кратное снижение риска ВТЭО при использовании эмпирической антикоагулянтной терапии гепарином [80, 81]. В случае 16 пациентов с тяжелым течением COVID-19 было продемонстриро­вано улучшение реологических свойств крови путем индивидуальной корректировки дозы НМГ, перелива­ния концентрата антитромбина и добавления к терапии антиагрегантов [82]. Несмотря на отсутствие тромбо­тических осложнений, 7 из 16 пациентов в итоге скон­чались. В другом когортном исследовании оценивалась общая выживаемость 2773 пациентов, из которых 395 получали системную терапию оральными, подкожными или внутривенными антикоагулянтами без уточнения групп препаратов [83]. Общая смертность не разли­чалась во всей выборке (22,5% против 22,8%), но ока­залась достоверно ниже среди пациентов на ИВЛ, получавших лечебные дозы антикоагулянтов (29,1% против 62,7%). Наряду с этим, полученные различия могут быть обусловлены систематической ошибкой «времени бессмертия» (immortal time bias). Среднее время до начала антикоагулянтной терапии составляло 2 дня с интерквартильным размахом от 0 до 5 дней. При этом максимальное расхождение кривых выжива­емости наблюдалось в течение 5 дней, после чего они становились параллельными. С учетом того, что любой пациент из группы, в которой назначали лечебные дозы антикоагулянтов, должен остаться в живых до момента инициации терапии, а больные из контрольной груп­пы в этот период погибали, выявленные расхожде­ния кривых в первые 5 суток могут быть следствием систематической ошибки. Аргументы против лечебных доз антикоагулянтов при COVID-19 включают доми­нирующую роль тромбоза легочной артерии, кото­рый может развиваться по механизму тромботической микроангиопатии, требующей отличных терапевтиче­ских подходов, а также отсутствие убедительных дан­ных о влиянии лечебных доз на общую смертность при сепсисе и ассоциированном ДВС-синдроме [84, 85]. В настоящее время проводятся рандомизированные

RELEVANT

клинические исследования по оценке эффективно­сти и безопасности промежуточных и лечебных доз гепаринов в сравнении со стандартными профилак­тическими при COVID-19 (NCT04372589, NCT04367831, NCT04345848 и NCT04366960).

Механическая профилактика ВТЭО у стационарных больных поддерживается пятью и не упоминается в шести документах. Ведущим показанием к ее приме­нению является ограничение к использованию анти­коагулянтов: активное кровотечение или критически низкий уровень тромбоцитов (<25- 30 x 109/л). Два из пяти документов одобряют использование меха­нической профилактики в дополнение к НМГ у паци­ентов в ОРИТ и иммобилизованных лиц. При этом они выступают против рутинного использования ком­бинированного фармакомеханического подхода. Эта позиция выглядит иррациональной в связи с наличием доказательств эффективности противоэмболического трикотажа, интермиттирующей пневматической ком­прессии и комбинированного подхода у госпитали­зированных пациентов хирургического и терапевти­ческого профиля [86-88]. Недавнее исследование показало, что у лиц с наличием 11 и более баллов Caprini интермиттирующая пневматическая компрес­сия в дополнение к НМГ и противоэмболическому трикотажу обеспечивает снижение риска послеопера­ционных ВТЭО на 90% [89]. В ситуации чрезвычайно высокой распространенности тромботических ослож­нений среди пациентов с COVID-19 игнорирование этих доказательств кажется неоправданным.

Продленная антикоагулянтная профилактика после выписки из стационара поддерживается пятью, не упо­минается четырьмя и не поддерживается двумя доку­ментами. Четыре из пяти рекомендаций рассматривают индивидуальную оценку риска ВТЭО и геморрагиче­ских осложнений перед выпиской, а один документ предлагает рутинное назначение профилактических доз антикоагулянтов на 7-14 дней. Низкомолекуляр­ные гепарины (например, эноксапарин по 40 мг один раз в день) или прямые оральные антикоагулянты (ПОАК, в частности, ривароксабан по 10 мг один раз в день) рекомендуются в течение 28-45 дней после выписки. Продленная профилактика, как правило, рас­сматривается для пациентов, соответствующих крите­риям отбора релевантных клинических исследований, при условии низкого риска кровотечения [90, 91]. В частности, это могут быть баллы по шкале IMPROVE VTE > 4 или 2-3 с одновременным увеличением Д-ди- мера > 2 раз ВГН; возраст > 75 лет, или возраст > 60 лет с Д-димером > 2 раз ВГН, или возраст от 40 до 60 лет с Д-димером > 2 раз ВГН и предшествующим

(3-4) Страница 8 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

0 АКТУАЛЬНО

ВТЭО или раком. Только рекомендации Американско­го венозного форума (AVF) предлагают использовать лечебные дозы антикоагулянтов после выписки из ста­ционара у пациентов с Д-димером > 3 раз ВГН, если ВТЭО не было исключено в период госпитализации. При этом подразумевается выполнение УЗАС через 2-3 нед. после окончания стационарного лечения, когда пациент перестает быть заразным. Если по результа­там обследования ВТЭО не подтверждается, дозировку антикоагулянта предлагается снизить до профилакти­ческой и продолжать использование до 6 нед., а если подтверждается — то продолжить прием лечебных доз до 3 мес. Еще два документа, несмотря на рекомен­дацию против рутинного использования продленной фармакопрофилактики, рассматривают данный подход у специально отобранных пациентов.

Диагностика и эмпирическое лечение ВТЭО у ста­ционарных больных упомянуты только в шести доку­ментах, из которых два поддерживают лабораторный мониторинг уровня Д-димера и либеральный под­ход к верификации ВТЭО при отсутствии клиниче­ских проявлений. Три руководства не рекомендуют использовать Д-димер в качестве критерия предпо­лагаемого ВТЭО и акцентируют внимание на важно­сти клинических признаков. Еще одно руководство демонстрирует отсутствие четкой позиции. Возмож­ности стандартного подхода к диагностике ВТЭО с использованием шкал клинической вероятности (Wells, Geneva) ограниченны у пациентов с COVID-19 из-за повышенного уровня Д-димера, поэтому инстру­ментальные методы (УЗАС и КТ-АГ) имеют решающее значение [92]. Клиническое подозрение на легочную эмболию может возникать при развитии гипоксии или потребности в кислороде, несоразмерных со сте­пенью вовлеченности легочной ткани в патологи­ческий процесс, кровохаркании, острой необъясни­мой дисфункции правого желудочка, необъяснимой тахикардии или гипотензии, внезапном ухудшении состояния при физической активности или транс­портировке, а также при признаках ТГВ [40, 61, 62]. При отсутствии возможности выполнения КТ-АГ (кри­тический больной, ИВЛ) эхокардиография с оценкой функции правого желудочка может служить основ­ной для диагностики ТЭЛА и назначения эмпириче­ской антикоагулянтной терапии [61]. Использование УЗАС для исключения легочной эмболии ограничено низкой чувствительностью. Оно может быть полезно у пациентов с высокой степенью подозрения на ТЭЛА параллельно с повышенным риском кровотечения, когда нет возможности выполнить КТ-АГ. В таком случае выявление тромбоза при УЗАС становится

основанием для назначения терапевтических доз антикоагулянтов [92].

Прогностическая ценность Д-димера в отношении верификации ВТЭО оценивалась в трех исследовани­ях. L. Zhang et al. обнаружили что Д-димер > 1,0 мг/л обладает чувствительностью 88,5% и специфичностью 52,9% в отношении ТГВ, выявленного при тотальном УЗАС-скрининге [55]. В то же время комбинация Д-ди- мера > 1,0 мг/л с 4 и более баллами по шкале Padua и 3-5 баллами по шкале CURB-65 (специфическая шкала для оценки тяжести пневмонии) продемонстри­ровала аналогичную чувствительность, но повышенную до 61,4% специфичность. В другом исследовании S. Cui et al. выяснили, что уровень Д-димера > 1,5 мг/л с чув­ствительностью 85% и специфичностью 89% предска­зывает наличие ТГВ [7]. Что касается легочной эмбо­лии, I. Leonard-Lorant I. et al. определили, что повы­шение Д-димера > 2,3 мг/л с чувствительностью 100% и специфичностью в 67% предсказывает обнаружение тромбов при КТ-АГ [53]. Основным ограничением этих исследований является небольшой размер выборок и преобладание азиатской популяции, значение Д-ди- мера у которой не может быть легко экстраполирова­но [65]. Тем не менее при выполнении КТ-АГ на осно­вании клинического подозрения ТЭЛА была выявлена в 22 из 34 (65%) случаев, а использование клинико-ла­бораторного подхода позволило верифицировать ВТЭО у 46% пациентов общего терапевтического стационара и у 22% пациентов ОРИТ [28, 54].

Эмпирическое назначение лечебных доз антикоа­гулянтов пациентам с предполагаемым ВТЭО поддер­живается четырьмя рекомендациями и не упоминается в семи. Основным показанием считается невозмож­ность верификации тромбоза с помощью соответству­ющих инструментальных методов. Три из четырех доку­ментов предлагают отложить обследование до появле­ния возможности, в то время как последний допускает продление антикоагулянтной терапии на срок до 3 мес. без подтверждения диагноза. Данная тактика основы­вается на крайне высокой распространенности ВТЭО среди пациентов с COVID-19, ограниченности медицин­ских ресурсов и инфекционной безопасности меди­цинского персонала. Так, A.T. Obi et al. предложили прагматический подход к эмпирической антикоагу­лянтной терапии у пациентов с COVID-19 [92]. Авторы рекомендуют проводить инструментальную верифика­цию только у пациентов с высокой вероятностью нали­чия ВТЭО и повышенным риском кровотечения, если результаты исследования могут повлиять на тактику лечения. В противном случае при высокой клиниче­ской вероятности ВТЭО и низком риске кровотечения

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 9 из 16

таблица 2. Резюме текущих рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике COVID-19-ассоциированной коагулопатии table 2. Summary of current recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of COVID-19-associated coagulopathy
Документ;

Дата

Госпитализированные пациенты Амбулаторные

пациенты

Оценка риска Профилактические дозы гепаринов Повышенные дозы гепаринов Лечебные дозы гепа­ринов Критический уровень тромбоцитов Механическая про­филактика Продленная профи­лактика Диагностика ВТЭО Эмпирическая АКТ при подозрении на

ВТЭО

Замена ОАК на гепа­рины Оценка риска Фармако­профилактика
ISTH;

20.03.2020 [8]

н/д Все стацио­нарные боль­ные н/д н/д <25 тыс. н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д
Thrombosis UK; 25.03.2020 [65] ДА При высоком риске ВТЭО (иммобилиза­ция, тяжелое течение) Не рекомен­дуется Не рекомендуется <30 тыс. Противопоказания к гепаринам или в комбинации у им­мобилизованных пациентов н/д н/д н/д Все ОАК н/д н/д
SI SET;

05.04.2020 [66]

Н/д Все стацио­нарные боль­ные При нали­чии множе­ственных факторов риска ВТЭО Не поддерживается вне РКП н/д н/д 7-14 дней после выпи­ски рутинно н/д н/д Все ОАК в случае взаимодействия Да Рекомендуется для пациентов с дополнитель­ными фактора­ми риска ВТЭО (ограниченная подвижность, ИМТ >30, анамнез ВТЭО, активный рак)
SGH;

11.04.2020 [64]

ДА Все стацио­нарные боль­ные ИМТ> 30; тяжелое течение (ОРИТ) со значитель­ным уве­личением Д-димера Тяжелое течение (ОРИТ) со значи­тельным увеличени­ем Д-димера н/д н/д н/д н/д н/д Нет данных для ПОАК н/д н/д
ISTH, NATF, ESVM, IUA, ESC; 15.04.2020 [62] ДА

Caprini, Padua, IMPROVE

Повышенный риск ВТЭО Не рекомен­дуется Не рекомендуется н/д Противопоказания к гепаринам НМГ или ПОАКдо 45 дней при повышен­ном риске ВТЭО и низком риске кровот­ечения Рутинный скри­нинг (в т.ч. по Д-димеру) не рекомендуется н/д АВК на ПОАК, ПОАК на гепарины при взаимодействии и тяжелом течении (ОРИТ, две) Да Допустима при индивидуаль­но высоком риске ВТЭО и низком риске кровотечения
AVF;

17.04.2020 [68]

ДА

Caprini

Caprini < 8 или ИМТ<35,но Д-димер < 3 раз ВГН Caprini > 8 или ИМТ > 35, но

Д-димер < 3 раз ВГН

Д-димер > 3 раз ВГН <30 тыс. Противопоказания к гепаринам НМГ/ПОАК

Caprini > 8 или ИМТ > 35 — профилактиче­ские дозы до 6 нед., Д-димер > 3 раз ВГН -лечебные дозы до 6 нед.

УЗАС тол ько при наличии клинических подозрений н/д Все ОАК н/д н/д

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИ | 2020 | (3-4) Страница 11 из 16

таблица 2. Резюме текущих рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике COVID-19-ассоциированной коагулопатии table 2. Summary of current recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of COVID-19-associated coagulopathy
Документ;

Дата

Госпитализированные пациенты Амбулаторные

пациенты

Оценка риска Профилактические дозы гепаринов Повышенные дозы гепаринов Лечебные дозы гепа­ринов Критический уровень тромбоцитов Механическая про­филактика S -е- о о. Е га к s га = 5 £ = га

Г о. с

Диагностика ВТЭО Эмпирическая АКТ при подозрении на ВТЭО Замена ОАК на гепа­рины Оценка риска Фармако­профилактика
RIVM;

23.04.2020 [41]

ДА Padua Все стацио­нарные боль­ные н/д Д-димер при по­ступлении > 2 мг/л и/или повышение > 2^4 мг/л при недоступности инструментальной диагностики н/д н/д н/д Либеральная при значитель­ном (>2 мг/л) и/ или резком (>2- 4 мг/л) увеличе­нии Д-димера Допустимо при невоз­можности ве­рификации н/д н/д н/д
BTS; 04.05.2020

[63]

ДА При стандарт­ном риске ВТЭО При высо­ком риске ВТЭО Верифицированное или подозреваемое ВТЭО <30тыс. н/д При высоком риске ВТЭО и низком риске кровотечения. НМГ или ПОАК на 4 нед. Либеральная Допустимо при невоз­можности ве­рификации АВК(ПОАК при взаимодействии) н/д н/д
Anticoagulation forum;

07.05.2020 [61]

НЕТ Все стацио­нарные вне зависимости от риска Критически тяжелые (ОРИТ) Не рекомендуется н/д Противопоказания к гепаринам или в комбинации в ОРИТ Рутинно не рекомен­дуется. Может быть рассмотрено у паци­ентов с высоким ри­ском ВТЭО и низким риском кровотечения Использование Д-димера с ди­агностической целью не реко­мендуется Допустимо, стандартная терапия 3 мес. без под­тверждения диагноза АВК на ПОАК, если возможно, ПОАК на гепарины при госпи­тализации н/д н/д
NIH;

12.05.2020 [67]

н/д В соответ­ствии с ри­ском ВТЭО Не поддер­живается вне РКИ Не поддерживается вне РКИ н/д н/д Рутинно не рекомен­дуется. Может быть рассмотрено у паци­ентов с высоким ри­ском ВТЭО и низким риском кровотечения Нет однознач­ного мнения. Должно осно­вываться на клинических признаках Допустимо при невоз­можности ве­рификации АВК на ПОАК, если возможно, гепари­ны предпочтитель­нее при тяжелом течении и госпита­лизации НЕТ Не рекомен­дуется
ASH;

18.05.2020 [60]

н/д Все стацио­нарные боль­ные Не поддер­живается вне РКИ Не поддерживается вне РКИ н/д Противопоказания к гепаринам, рутинная комби­нация не рекомен­дуется ПОАК или АСК на ЗВ- 42 при повышенном риске ВТЭО н/д н/д АВК на ПОАК, если возможно, ПОАК на гепарины в случае взаимодействия или тяжелого течения (ОРИТ) н/д н/д

АКТУАЛЬНО

Примечание. Обновленную версию можно найти на сайте https://thrombosis.school/covid-19.html.

ISTH — International Society of Thrombosis and Hemostasis; ThrUK — Thrombosis UK; SISET — Italian Society on Thrombosis and Hemostasis; SGH — Swiss Society of Hematology; NATE — North American Thrombosis Forum; ESVM — Euro­pean Society of Vascular Medicine; IUA — International Union of Angiology, ESC — Working Group on the Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology; AVF — American Venous Forum; RIVM — National Institute for Public Health of the Netherlands; BTS — British Thoracic Society; AF — Anticoagulation Forum; NIH — National Institutes of Health; ASH — American Society of Hematology.

ABK — антагонист витамина К; ACK — ацетил-салициловая кислота; ВЕН — верхняя граница нормы; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ИМТ — индекс массы тела; Н/Д — данные отсутствуют;

НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ОАК — оральный антикоагулянт; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ПОАК — прямой оральный антикоагулянт; РКП — рандомизированное контролируемое исследование; УЗАС-ультразвуковое ангиосканирование.

антикоагулянтная терапия может быть инициирована без подтверждения и продолжена в течение 1-2 мес. после выписки из стационара с последующим инстру­ментальным обследованием в амбулаторном порядке и коррекцией терапии.

Стандартная продолжительность антикоагулянтной терапии ВТЭО, спровоцированного острым терапевти­ческим заболеванием с госпитализацией в стационар на 3 и более суток, составляет 3 мес. [93]. Большинство рекомендаций отдает предпочтение лечебным дозам НМГ и НФГ на время стационарного лечения с после­дующим переходом на ПОАК после выписки. В связи с высокой распространенностью легочной эмболии и тромбоза легочной артерии при COVID-19 представ­ляется целесообразным оценить пациентов на предмет наличия хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) через 3-6 мес. антикоагулянтной терапии [93].

Использование оральных антикоагулянтов у стацио­нарных больных обсуждается в девяти из одиннадцати рекомендаций. Три документа предполагают замену любого орального антикоагулянта (ОАК), ПОАК или антагониста витамина К (АВК), на гепари­ны в случае госпитализации по поводу COVID-19. Остальные три рассматривают перевод с оральных на парентеральные формы только критически больных пациентов и/или госпитализированных в ОРИТ. Это связано с отсутствием у гепаринов потенциальных межлекарственных взаимодействий со специфической терапией, высокой степенью управляемости антикоагулянтным эффектом, а также возможным наличием противовоспалительной активности [94]. Четыре документа поддерживают перевод с АВК на ПОАК любого подходящего пациента в связи с отсутствием необходимости в лабораторном контроле и индивидуальном подборе дозы. При этом необходимо принять во внимание противопоказания к использованию ПОАК (механический сердечный клапан, клапанная форма фибрилляции предсердия, тяжелая почечная недостаточность, грудное вскарм­ливание, антифосфолипидный синдром), а также потенциальные межлекарственные взаимодействия, актуальность которых можно уточнить на сайте Ливер­пульской группы лекарственного взаимодействия (https://www.covid19-druginteractions.org). Напри­мер, ривароксабан и апиксабан имеют значительное взаимодействие с атазанавиром и лопинавиром/рито- навиром, незначительное взаимодействие с азитроми­цином, хлорохином, гидроксихлорохином при отсут­ствии взаимодействия с ремдесивиром. Напротив, дабигатран обладает значительным взаимодействием

RELEVANT

с атазанавиром, лопинавиром/ритонавиром, хлоро­хином, гидроксихлорохином, незначительным взаи­модействием с азитромицином и не взаимодействует с ремдесивиром.

Оценка риска ВТЭО у амбулаторных больных обсуж­дается только в трех документах, из которых два (SISET и объединенные рекомендации нескольких сообществ) поддерживают и один (NIH) выступа­ет против стратификации. Документы не упоминают какие-либо универсальные модели для оценки риска, но предлагают учитывать частные предрасполагаю­щие к тромбозу состояния (сниженная подвижность, ИМТ > 30 кг/м2, предыдущий эпизод ВТЭО, актив­ный рак) для решения вопроса о целесообразности фармакопрофилактики.

Антикоагулянтная профилактика у амбулаторных больных поддерживается двумя (SISET и объединен­ные рекомендации нескольких сообществ), не упо­минается восьмью и не поддерживается одним (NIH) документом. Подобный подход может быть рассмотрен у лиц с повышенным риском ВТЭО и низким риском кровотечения. Между тем каких-либо убедительных данных по эффективности и безопасности примене­ния профилактических доз антикоагулянтов у амбула­торных пациентов с инфекционными заболеваниями на сегодняшний день нет.

к ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19 оказалась нео­жиданно высокой, что определяет потребность в раз­работке и утилизации эффективных превентивных протоколов. Рассмотренные клинические рекоменда­ции являются промежуточными и неоднозначными. Они предполагают использование профилактических доз НМГ и НФГ у всех госпитализированных больных и в большинстве случаев не поддерживают интенси­фикацию антикоагулянтной терапии вне рамок клини­ческих исследований. Повышенные дозы НМГ или НФГ могут рассматриваться для пациентов с ожирением, увеличением Д-димера (>2-3 раз ВГН) или индиви­дуально высоким риском ВТЭО (баллы Caprini > 8). Значение механической профилактики недооценива­ется большинством рекомендаций без объективных причин. Комбинированный фармакомеханический подход может быть предложен пациентам, находя­щимся в ОРИТ, а также лицам с крайне высоким риском развития ВТЭО (баллы Caprini > 11). Прод­ленная профилактика после выписки из стационара рассматривается для лиц с повышенным риском ВТЭО и низким риском кровотечения. Увеличенный Д-димер

(3-4) Страница 12 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

АКТУАЛЬНО

(>1,5-2,0 мг/л) может использоваться в качестве пока­зания для инструментальной верификации венозного тромбоза и легочной эмболии. При наличии обосно­ванных клинико-лабораторных подозрений и недо­ступности методов инструментальной верификации ВТЭО антикоагулянтная терапия может быть иницииро­вана до подтверждения диагноза. Для лечения пред­полагаемого или подтвержденного ВТЭО терапевтиче­ские дозы НМГ или НФГ являются предпочтительными в период пребывания в стационаре с последующим переходом на ПОАК после выписки. Продолжительность

антикоагулянтной терапии у пациентов с подтвержден­ным ВТЭО должна составлять 3 мес. с возможным ее продлением при обнаружении признаков ХТЭЛГ. Пере­ход с АВК и ПОАК на гепарины следует рассматривать с учетом межлекарственных взаимодействий и тяжести заболевания. Рутинная профилактика ВТЭО у амбула­торных пациентов не рекомендуется.

Поступила / Received 08.06.2020

Поступила после рецензирования / Revised 15.06.2020 Принята в печать / Accepted 16.06.2020

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J. et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727 -733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.

2. World Health Orginization. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. 2020 [cited 2020 02.06]. Available at: https:// covid19.who.int/.

3. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M., Crawford J.M., Mc­Ginn T., Davidson K.W. et al. Presenting Characteristics, Comor­bidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052- 2059. doi: 10.1001/jama.2020.6775.

4. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585.

5. Wang Y., Lu X., Chen H., Chen T., Su N., Huang F. et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(11):1430-1434. doi: 10.1164/rccm.202003-0736LE.

6. Xu J.-F., Wang L., Zhao L., Li F., Liu J., Zhang L. et al. Risk assess­ment of venous thromboembolism and bleeding in COVID-19 pa­tients. Respiratory Research. 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-18340/v1.

7. Cui S., Chen S., Li X., Liu S., Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1421-1424. doi: 10.1111/jth.14830.

8. Thachil J., Tang N., Gando S., Falanga A., Cattaneo M., Levi

M. et al. ISTH interim guidance on recognition and man­agement of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026. doi: 10.1111/jth.14810.

9. Han H., Yang L., Liu R., Liu F., Wu K.L., Li J. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 in­fection. Clin Chem Lab Med. 2020. doi: 10.1515/cclm-2020-0188.

10. Gao Y., Li T., Han M., Li X., Wu D., Xu Y. et al. Diagnostic utility of clinicallaboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J Med Virol. 2020. doi: 10.1002/jmv.25770.

11. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5.

12. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30566-3.

13. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020:e200994. doi: 10.1001/ jamainternmed.2020.0994.

14. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation param­eters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844- 847. doi: 10.1111/jth.14768.

15. Rodelo J.R., Dela Rosa G., Valencia M.L., Ospina S., Arango, C.M., Gomez C.I. et al. D-dimer is a significant prognostic factor in patients with suspected infection and sepsis. Am J Emerg Med. 2012;30(9):1991-1999. doi: 10.1016/j.ajem.2012.04.033.

16. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475-481. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

17. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associ­ated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infec­tions: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145-148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.

18. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., Nuovo G., Salvatore S., Harp J. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infec­tion: a report of five cases. Transl Res. 2020. doi: 10.1016/j. trsl.2020.04.007.

19. Liu X., Zhang X., Xiao Y., Gao T., Wang G., Wang Z. et al. Heparin-induced thrombocytopenia is associated with a high risk of mortality in critical COVID-19 patients re­ceiving heparin-involved treatment. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.04.23.20076851.

20. Fogarty H., Townsend L., Ni Cheallaigh C., Bergin C., Martin- Loeches I., Browne P. et al. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol. 2020;189(6):1044-1049. doi: 10.1111/ bjh.16749.

21. Di Micco P., Russo V., Carannante N., Imparato M., Rodolfi S., Cardillo G. et al. Clotting Factors in COVID-19: Epidemiologi­cal Association and Prognostic Values in Different Clinical Presentations in an Italian Cohort. J Clin Med. 2020;9(5). doi: 10.3390/jcm9051371.

22. Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard-Lorant I., Ohana M., Delabranche X. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020. doi: 10.1007/s00134-020- 06062-x.

23. Levi M., Toh C.H., Thachil J., Watson H.G. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematol­ogy. Br J Haematol. 2009;145(1):24-33. doi: 10.1111/j.1365- 2141.2009.07600.x.

24. McGonagle D., O’Donnell J.S., Sharif K., Emery P., Bridgewood C. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. The Lancet Rheumatology. 2020. doi: 10.1016/s2665-9913(20)30121-1.

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 13 из 16

RELEVANT

25. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S. et al. Endothelial cell infection and endothe- liitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

26. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M., Colombo S., Landoni G., Ruggeri A. et al. Microvascular COVID-19lung vessels obstruc­tive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020.

27. Becker R.C. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopa­thy. J Thromb Thrombolysis. 2020;50:54-67. doi: 10.1007/ s11239-020-02134-3.

28. Lodigiani C., lapichino G., Carenzo L., Cecconi M., Ferrazzi P., Sebastian T. et al. Venous and arterial thromboembolic compli­cations in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020;191:9-14. doi: 10.1016/j. thromres.2020.04.024.

29. Tomashefski J.F.Jr. Pulmonary pathology of acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med. 2000;21(3):435-466. doi: 10.1016/s0272-5231(05)70158-1.

30. Tian S., Xiong Y., Liu H., Niu L., Guo J., Liao M. et al. Pathologi­cal study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies. Mod Pathol. 2020. doi: 10.1038/s41379-020-0536-x.

31. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet. Respiratory medicine. 2020;8(4):420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

32. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M., Haverich A., Welte T., Laenger F. et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Throm­bosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.

33. Camprubi-Rimbla M., Tantinya N., Bringue J., Guillamat-Prats R., Artigas A. Anticoagulant therapy in acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2018;6(2):36. doi: 10.21037/ atm.2018.01.08.

34. Schultz M.J., Haitsma J.J., Zhang H., Slutsky A.S. Pulmonary coagulopathy as a new target in therapeutic studies of acutelung injury or pneumonia—a review. Crit Care Med. 2006;34(3):871-877.

35. Lax S.F., Skok K., Zechner P., Kessler H.H., Kaufmann N., Koel- blinger C. et al. Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series. Ann Intern Med. 2020. doi: 10.7326/M20-2566.

36. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A., Rossi R., Pellegrinelli A., Zerbi P. et al. Pulmonary post-mortem findings in alarge series

of COVID-19 cases from Northern Italy. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.04.19.20054262.

37. Menter T., Haslbauer J.D., Nienhold R., Savic S., Hopfer H., Deigendesch N. et al. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings oflungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology. 2020. doi: 10.1111/his.14134.

38. Wichmann D., Sperhake J.P., Lutgehetmann M., Steurer S., Edler C., Heinemann A. et al. Autopsy Findings and Venous Thrombo­embolism in Patients With COVID-19. Ann Intern Med. 2020. doi: 10.7326/M20-2003.

39. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Quincy Brown J., Vander Heide R.S. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with COVID-19: an autopsy series from New Orleans. The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/ s2213-2600(20)30243-5.

40. Oudkerk M., Buller H.R., Kuijpers D., van Es N., Oudkerk S.F., McLoud T.C. et al. Diagnosis, Prevention, and Treatment of Thromboembolic Complications in COVID-19: Report of the National Institute for Public Health of the Netherlands. Radiol­ogy. 2020:201-629. doi: 10.1148/radiol.2020201629.

41. Panigada M., Bottino N., Tagliabue P., Grasselli G., Novembrino C., Chantarangkul V. et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A Report of Thromboelastog­

raphy Findings and other Parameters of Hemostasis. J Thromb Haemost. 2020. doi: 10.1111/jth.14850.

42. Connors J.M., Levy J.H. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020. doi: 10.1182/ blood.2020006000.

43. Bowles L., Platton S., Yartey N., Dave M., Lee K., Hart D.P. et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020. doi: 10.1056/NEJMc2013656.

44. Cao W., Li T. COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Research. 2020;30(5):367 -3 6 9. doi: 10.1038/s41422-020- 0327-4.

45. Zhang Y., Xiao M., Zhang, S., Xia P., Cao W., Jiang W. et al. Co­agulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(17):e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.

46. Ranucci M., Ballotta A., Di Dedda U., Bayshnikova E., Dei Poli M., Resta M. et al. The procoagulant pattern of patients with CO­VID-19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost. 2020. doi: 10.1111/jth.14854.

47. Hottz E.D., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelets in Immune Response to Virus and Immunopathology of Viral Infections. Frontiers in medicine. 2018;5:121. doi: 10.3389/fmed.2018.00121.

48. Campbell R.A., Schwertz H., Hottz E.D., Rowley J.W., Manne

B. K., Washington A.V. et al. Human megakaryocytes possess intrinsic antiviral immunity through regulated induction of IFITM3. Blood. 2019;133(19):2013-2026. doi: 10.1182/ blood-2018-09-873984.

49. Lefranqais E., Ortiz-Munoz G., Caudrillier A., Mallavia B., Liu F., Sayah D.M. et al. Thelung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature. 2017;544(7648):105-109. doi: 10.1038/nature21706.

50. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Patho­logical findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

51. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D.A.M.P.J., Kant K.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020;191:145-147. doi: 10.1016/j. thromres.2020.04.013.

52. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F., Foppen M., Vlaar A.P., MQller M.C.A. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;10.1111/jth.14888. doi: 10.1111/jth.14888.

53. Leonard-Lorant I., Delabranche X., Severac F., Helms J., Pauzet

C. , Collange O. et al. Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Pa­tients on CT Angiography and Relationship to D-Dimer Levels. Radiology. 2020:201-561. doi: 10.1148/radiol.2020201561.

54. Poissy J., Goutay J., Caplan M., Parmentier E., Duburcq T., Lassalle F. et al. Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430.

55. Zhang L., Feng X., Zhang D., Jiang C., Mei H., Wang J. et al. Deep Vein Thrombosis in Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: Prevalence, Risk Factors, and Outcome. Circulation. 2020. doi: 10.1161/CIRCULA- TIONAHA.120.046702.

56. Al Yami M.S., Silva M.A., Donovan J.L., Kanaan A.O. Venous thromboembolism prophylaxis in medically ill patients: a mixed treatment comparison meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2018;45(1):36-47. doi: 10.1007/s11239-017-1562-5.

57. Minet C., Potton L., Bonadona A., Hamidfar-Roy R., Somohano C.A., Lugosi M. et al. Venous thromboembolism in the ICU: main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis. Critical Care. 2015;19(1):287. doi: 10.1186/s13054-015-1003-9.

58. Gurjar M. Heparin thromboprophylaxis in critically ill patients: Is it really changing outcome? Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. 2014;18(6):345-347. doi: 10.4103/0972­5229.133867.

(3-4) Страница 14 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

АКТУАЛЬНО

59. American Society of Hematology. COVID-19 and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Frequently Asked Questions. 2020 [cited 2020 29.05]. Available at: https://www.hematology.org/ covid-19/covid-19-and-ttp.

60. Barnes G.D., Burnett A., Allen A., Blumenstein M., Clark N.P., Cuker A. et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02138-z.

61. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., Chuich T., Dreyfus I., Driggin E. et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboem­bolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. J Am Coll Cardiol. 2020. doi: 10.1016/j. jacc.2020.04.031.

62. British Thoracic Society. BTS Guidance on Venous Thrombo­embolic Disease in patients with COVID-19. 2020 [cited 2020 29.05]. Available at: https://brit-thoracic.org.uk/document-li- brary/quality-improvement/covid-19/bts-guidance-on-venous- thromboembolic-disease-in-patients-with-covid-19/.

63. Casini A., Alberio L., Angelillo-Scherrer A., Fontana P., Gerber B., Graf L. et al. Suggestions for thromboprophylaxis andlabora- tory monitoring for in-hospital patients with COVID-19. Swiss Medical Weekly. 2020;150:20247.

64. Hunt B., Retter A., McClintoc C. Practical guidance for the pre­vention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. 2020 [cited 2020 29.05]. Available at: https:// thrombosisuk.org/downloads/T&H%20and%20COVID.pdf.

65. Marietta M., Ageno W., Artoni A., De Candia E., Gresele P., Marchetti M. et al. COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfus. 2020;18(3):167-169. doi: 10.2450/2020.0083­20.

66. National Institutes of Health. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guide­lines. 2020 [cited 2020 29.05]. Available at: https://www. covid19treatmentguidelines.nih.gov/.

67. The COVID-19 Sub-Committee of the American Venous Forum. Considerations in prophylaxis and treatment of VTE in COVID-19 Patients. 2020 [cited 2020 29.05]. Available at: https://www. veinforum.org/wp-content/uploads/2020/04/COVID-19-White- Paper-04-17-2020-FINAL-1.pdf

68. Barbar S., Noventa F., Rossetto V., Ferrari A., Brandolin B., Perlati M. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thrombo­embolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-2457. Available at: https://10.1111/j.1538- 7836.2010.04044.x

69. Bahl V., Hu H.M., Henke P.K., Wakefield T.W., Campbell D.A. Jr., Caprini J.A. A validation study of a retrospective ve­nous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg. 2010;251(2):344-350. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181b7fca6.

70. Gibson C.M., Spyropoulos A.C., Cohen A.T., Hull R.D., Goldhaber S.Z., Yusen R.D. et al. The IMPROVEDD VTE Risk Score: Incorpo­ration of D-Dimer into the IMPROVE Score to Improve Venous Thromboembolism Risk Stratification. TH open: companion journal to thrombosis and haemostasis. 2017;1:56-65. doi: 10.1055/s-0037-1603929.

71. Wang T., Chen R., Liu C., Liang W., Guan W., Tang R. et al. Atten­tion should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. The Lancet Haematology. 2020;7(5):362-363. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30109-5.

72. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(5):1094-1099. doi: 10.1111/jth.14817.

73. Ikesaka R., Delluc A., Le Gal G., Carrier M. Efficacy and safety of weight-adjusted heparin prophylaxis for the prevention of acute venous thromboembolism among obese patients undergoing bariatric surgery: a systematic review and meta­

analysis. Thromb Res. 2014;133(4):682-687. doi: 10.1016/j. thromres.2014.01.021.

74. Wang T.F., Milligan P.E., Wong C.A., Deal E.N., Thoelke M.S., Gage B.F. Efficacy and safety of high-dose thromboprophylaxis in morbidly obese inpatients. Thromb Haemost. 2014;111(1):88- 93. doi: 10.1160/th13-01-0042.

75. Simone E.P., Madan A.K., Tichansky D.S., Kuhl D.A., Lee M.D. Comparison of twolow-molecular-weight heparin dosing regi­mens for patients undergoinglaparoscopic bariatric surgery. Surg Endosc. 2008;22(11):2392-2395. doi: 10.1007/s00464- 008-9997-6.

76. Walker C.K., Sandmann E.A., Horyna T.J., Gales M.A. Increased Enoxaparin Dosing for Venous Thromboembolism Prophylaxis in General Trauma Patients. Ann Pharmacother. 2017;51(4):323- 331. doi: 10.1177/1060028016683970.

77. Pannucci C.J., Rondina M.T. Should we be following anti­factor Xalevels in patients receiving prophylactic enoxaparin perioperatively? Surgery. 2017;161(2):329-331. doi: 10.1016/j. surg.2016.07.038.

78. Barrett C.D., Moore H.B., Yaffe M.B., Moore E.E. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: A Comment. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;10.1111/jth.14860. doi: 10.1111/jth.14860.

79. White D., MacDonald S., Bull T., Hayman M., de Monteverde- Robb R., Sapsford D. et al. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020. doi: 10.1007/s11239-020-02145-0.

80. Obi A.T., Tignanelli C.J., Jacobs B.N., Arya S., Park P.K., Wake­field T.W. et al. Empirical systemic anticoagulation is associ­ated with decreased venous thromboembolism in critically ill influenza A H1N1 acute respiratory distress syndrome patients. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2019;7(3):317-324. doi: 10.1016/j.jvsv.2018.08.010.

81. Li J., Yang B., Wang H. Low-molecular-weight heparin treat­ment for acutelung injury/acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med. 2018;11(2):414-422.

82. Ranucci M., Ballott A., Di Dedda, U., Bayshnikova E., Dei Poli M., Resta M. et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020. doi: 10.1111/jth.14854.

83. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A., Glicksberg B.S., Levin M.A. et al. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. Journal of the American College of Cardiology. 2020. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.001.

84. Cattaneo M., Bertinato E.M., Birocchi S., Brizio C., Malavolta D., Manzoni M. et al. Pulmonary Embolism or Pulmonary Throm­bosis in COVID-19? Is the Recommendation to Use High-Dose Heparin for Thromboprophylaxis Justified? Thromb Haemost. 2020. doi: 10.1055/s-0040-1712097.

85. Yatabe T., Inoue S., Sakamoto S., Sumi Y., Nishida O., Hayashida K. et al. The anticoagulant treatment for sepsis induced dissemi­nated intravascular coagulation; network meta-analysis. Thromb Res. 2018;171:136-142. doi: 10.1016/j.thromres.2018.10.007.

86. Sachdeva A., Dalton M., Amaragiri S.V., Lees T. Graduated compression stockings for prevention of deep vein throm­bosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CD001484. doi: 10.1002/14651858.CD001484.pub3.

87. Ho K.M., Tan J.A. Stratified meta-analysis of intermit­tent pneumatic compression of thelowerlimbs to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients. Cir­culation. 2013;128(9):1003-1020. doi: 10.1161/circula- tionaha.113.002690.

88. Kakkos S.K., Caprini J.A., Geroulakos G., Nicolaides A.N., Stansby G., Reddy D.J. et al. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for preven­tion of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2016;9(9):CD005258. doi: 10.1002/14651858.CD005258.pub3.

89. Lobastov K., Sautina E., Alencheva E., Bargandzhiya A., Barinov V., Laberko L. et al. Pharmaco-mechanical prophylaxis for

СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ: АМБУЛАТОРНАЯ ХИРУРГИЯ | 2020 | (3-4) Страница 15 из 16

RELEVANT

postoperative venous thromboembolism in extremely-high- risk patients: the results of the IPC SUPER study. Phlebology. 2019;34(2):6-7. doi: 10.1177/0268355519893876.

90. Mahan C.E., Burnett A.E., Fletcher M.L., Spyropoulos A.C. Extended thromboprophylaxis in the acutely ill medical patient after hospitalization — a paradigm shift in post-discharge thromboprophylaxis. Hosp Pract (1995). 2018;46(1):5-15. doi: 10.1080/21548331.2018.1410053.

91. Spyropoulos A.C., Ageno W., Albers G.W., Elliott C.G., Halperin J.L., Hiatt W.R. et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis after Hospitalization for Medical Illness. New England Journal of Medicine. 2018;379(12):1118-1127. doi: 10.1056/NEJ- Moa1805090.

92. Obi A.T., Barnes G.D., Wakefield T.W., Brown S., Eliason J.L., Arndt E. et al. Practical diagnosis and treatment of sus­pected venous thromboembolism during COVID-19 pandemic. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020. doi: 10.1016/j. jvsv.2020.04.009.

93. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405.

94. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1020-1022. doi: 10.1111/jth.14821.

Информация об авторах:

Лобастов Кирилл Викторович, к.м.н., доцент кафедры общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: lobastov_kv@mail.ru

Счастливцев Илья Вениаминович, к.м.н., доцент, доцент кафедры общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: Schastlivtsev.ilya@gmail.com

Порембская Ольга Ярославна, к.м.н., ассистент кафедры сердечно-сосудистой хирургии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; e-mail: porembskaya@yandex.ru

Дженина Ольга Вадимовна, к.м.н., врач-флеболог, общество с ограниченной ответственностью «Первый флебологический центр»; 117447, Россия, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 31; e-mail: helgelman@mail.ru

Барганджия Астанда Беслановна, к.м.н., ассистент кафедры общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: astandasofiya@gmail.com

Цаплин Сергей Николаевич, к.м.н., доцент кафедры общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; e-mail: tsaplin-sergey@rambler.ru

Information about the authors

Kirill V. Lobastov, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of General Surgery and X-Ray Diagnostics of the Faculty of Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education “N.I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St, Moscow, 117997, Russia; e-mail: lobas- tov_kv@mail.ru

Ilya V. Schastlivtsev, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Associate Professor of the Department of General Surgery and X-Ray Diagnostics of the Faculty of Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «N.I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St, Moscow, 117997, Russia; e-mail: Schastlivtsev.ilya@gmail.com

Olga Ya. Porembskaya, Cand. of Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Cardiovascular Surgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov” of the Ministry of Health of the Russian Federation; 41, Kirochnaya St, Saint-Petersburg, 191015, Russia; e-mail: porembskaya@yandex.ru Olga V. Dzenina, Cand. of Sci. (Med.), Phlebologist- First Phlebological Center, Limited Liability Company; 31, Dmitry Ulyanov St, Moscow, 117447, Russia; e-mail: helgelman@mail.ru

Astanda B. Bargandzhiya, Cand. of Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of General Surgery and X-Ray Diagnostics of the Faculty of Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «N.I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St, Moscow, 117997, Russia; e-mail: astandasofiya@gmail.com

Sergey N. Tsaplin, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of General Surgery and X-Ray Diagnostics of the Faculty of Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «N.I. Pirogov Russian National Research Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1, Ostrovityanov St, Moscow, 117997, Russia; e-mail: tsaplin- sergey@rambler.ru

(3-4) Страница 16 из 16 | 2020 | HOSPITAL-REPLACING TECHNOLOGIES: AMBULATORY SURGERY

antfiksa

Recent Posts

БЕЛАЯ ДИЕТА, ИЛИ ЧТО НУЖНО ЕСТЬ ПОСЛЕ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ?

БЕЛАЯ ДИЕТА, ИЛИ ЧТО НУЖНО ЕСТЬ ПОСЛЕ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ? Благодаря возможностям современной эстетической стоматологии мечта…

1 месяц ago

ЧТО ТАКОЕ ФТОРИРОВАНИЕ ЗУБОВ?

ЧТО ТАКОЕ ФТОРИРОВАНИЕ ЗУБОВ? 2020-12-01 Кариес и повышенная чувствительность зубов - самые частые стоматологические проблемы,…

1 месяц ago

ПЕРИОСТИТ ЗУБА — ПРИЧИНЫ, СИМПТОМЫ, ЛЕЧЕНИЕ!

ПЕРИОСТИТ ЗУБА - ПРИЧИНЫ, СИМПТОМЫ, ЛЕЧЕНИЕ! Когда воспалительный процесс пульпы, вызванный кариесом, распространяется по направлению…

1 месяц ago

КАК КУРЕНИЕ СИГАРЕТ ВЛИЯЕТ НА ЗУБЫ?

КАК КУРЕНИЕ СИГАРЕТ ВЛИЯЕТ НА ЗУБЫ? Помимо отрицательного воздействия на дыхательные пути, особенно на легкие…

1 месяц ago

ЧТО ТАКОЕ ЯЗВЫ ВО РТУ? СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ И ЛЕЧЕНИЕ.

ЧТО ТАКОЕ ЯЗВЫ ВО РТУ? СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ И ЛЕЧЕНИЕ. Незначительные ранки во рту - это неприятный…

1 месяц ago

ПОЧЕМУ БЫ ВАМ НЕ ОТБЕЛИТЬ ЗУБЫ ПИЩЕВОЙ СОДОЙ? ФАКТЫ И МИФЫ О ДОМАШНЕМ ОТБЕЛИВАНИИ ЗУБОВ!

ПОЧЕМУ БЫ ВАМ НЕ ОТБЕЛИТЬ ЗУБЫ ПИЩЕВОЙ СОДОЙ? ФАКТЫ И МИФЫ О ДОМАШНЕМ ОТБЕЛИВАНИИ ЗУБОВ! Сон…

1 месяц ago